【精品】第九章 甾体类化合物92.ppt

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1、第九章 甾体类化合物,概述,强心苷类化合物,甾体皂苷,C21甾体化合物,植物甾醇,胆汁酸类化合物,昆虫变态激素,第一节 概述,甾体类化合物是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分，包括植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、蟾毒配基等。尽管种类繁多，但它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。,一、甾体化合物的结构与分类 各类甾体成分C17位均有侧链。根据侧链结构的不同，又分为许多种类，如表9-1所示。表9-1 天然甾体化合物的种类及结构特点,天然甾体化合物的B/C环都是反式，C/D环多为反式，A/B环有顺、反两种稠合方式。由此，甾体化合物可分为两种类型：A/

2、B环顺式稠合的称正系，即C5上的氢原子和C10上的角甲基都伸向环平面的前方，处于同一边，为构型，以实线表示；A/B环反式稠合的称别系（allo），即C5上的氢原子和C10上的角甲基不在同一边，而是伸向环平面的后方，为构型，以虚线表示。通常这类化合物的C10、C13、C17侧链大都是构型，C3上有羟基，且多为构型。甾体母核的其他位置上也可以有羟基、羰基、双键等功能团。,二、甾体化合物的生合成途径 甾体化合物是由甲戊二羟酸的生物合成途径转化而来，可以衍生成甾醇类、C21甾类、强心苷元类、甾体皂苷元类等等。如图9-1所示。,乙酰辅酶A 角鲨烯（squalene）2，3-氧化角鲨烯（2，3-oxido

3、squalene）羊毛甾醇,三、甾体类化合物的颜色反应 甾体类化合物在无水条件下用酸处理，能产生各种颜色反应。这类颜色反应的机理较复杂，是甾类化合物与酸作用，经脱水、缩合、氧化等过程生成有色物。1Liebermann-Burchard反应 将样品溶于氯仿，加硫酸-乙酐（1:20），产生红紫蓝绿污绿等颜色变化，最后褪色。也可将样品溶于冰乙酸，加试剂产生同样的反应。2Salkowski反应 将样品溶于氯仿，加入硫酸，氯仿层显血红色或青色，硫酸层显绿色荧光。3Tschugaev反应 将样品溶于冰乙酸，加几粒氯化锌和乙酰氯共热；或取样品溶于氯仿，加冰乙酸、乙酰氯、氯化锌煮沸，反应液呈现紫红蓝绿的变化。

4、,4Rosenheim反应 将样品溶于氯仿，加25%的三氯乙酸乙醇溶液，呈红色至紫色。5三氯化锑或五氯化锑反应 将样品溶液点于滤纸上，喷20%三氯化锑或五氯化锑的氯仿溶液（不含乙醇和水），于6070加热35分钟，样品斑点呈现灰蓝、蓝、灰紫等颜色。,第二节 强心苷类化合物,一、强心苷概述 强心苷（cardiac glycosides）是生物界中存在的一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类，是由强心苷元（cardiac aglycones）与糖缩合的一类苷。它们主要分布于夹竹桃科、玄参科、百合科、萝摩科、十字花科等十几个科的一百多种植物中。常见的有毛花洋地黄（Digitalis lanata）、紫花洋

5、地黄（Digitalis purpurea）、黄花夹竹桃（Peruviana peruviana）、毒毛旋花子（Strophanthus kombe）、铃蓝（Convallaria keiskei）、海葱（Scilla maritime）、羊角拗（Stropanthus divaricatus）等,二、强心苷的结构与分类1.苷元部分的结构 强心苷由强心苷元与糖缩合而成。天然存在的强心苷元是C17侧链为不饱和内酯环的甾体化合物。其结构特点如下：（1）甾体母核A、B、C、D四个环的稠合方式为A/B环有顺、反两种形式，但多为顺式；B/C环均为反式；C/D环多为顺式。,（2）C10、C13、C17的取

6、代基均为型。C10为甲基或醛基、羟甲基、羧基等含氧基团，C13为甲基取代，C17为不饱和内酯环取代。C3、C14位有羟基取代，C3羟基多数是构型，少数是构型，强心苷中的糖均是与C3羟基缩合形成苷。C14羟基为构型。母核其它位置也可能有羟基取代，一般位于1、2、5、11、11、12、12、15、16，其中16-OH有时与小分子有机酸，如甲酸、乙酸等以酯的形式存在。在C11、C12和C19位可能出现羰基。有的母核含有双键，双键常在C4、C5位或C5、C6位。,（3）根据C17不饱和内酯环的不同，强心苷元可分为两类。C17侧链为五元不饱和内酯环（-内酯），称强心甾烯类（cardenolides），即

7、甲型强心苷元。在已知的强心苷元中，大多数属于此类。C17侧链为六元不饱和内酯环（，-内酯），称海葱甾二烯类(scillanolides)或蟾蜍甾二烯类(bufanolide)，即乙型强心苷元。自然界中仅少数苷元属此类，如中药蟾蜍中的强心成分蟾毒配基类。,强心甾,强心甾烯,海葱甾,海葱甾二烯（蟾蜍甾二烯）,2糖部分的结构 构成强心苷的糖有20多种。根据它们C2位上有无羟基可以分成-羟基糖（2-羟基糖）和-去氧糖（2-去氧糖）两类。-去氧糖常见于强心苷类，是区别于其它苷类成分的一个重要特征。（1）-羟基糖：除D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有6-去氧糖如L-夫糖（L-fucose）、D-鸡纳糖（D-q

8、uinovose）、D-弩箭子糖（D-antiarose）、D-6-去氧阿洛糖（D-6-deoxyallose）等；6-去氧糖甲醚如L-黄花夹竹桃糖（L-thevetose）、D-洋地黄糖（D-digitalose）等。（2）-去氧糖：有2，6-二去氧糖如D-洋地黄毒糖（D-digitoxose）等；2，6-二去氧糖甲醚如L-夹竹桃糖（L-oleandrose）、D-加拿大麻糖（D-cymarose）、D-迪吉糖（D-diginose）和D-沙门糖（D-sarmentose）等。,D-鸡纳糖 D-弩箭子糖 D-6-去氧阿洛糖 L-夫糖,D-洋地黄糖 D-洋地黄毒糖 D-加拿大麻糖 L-黄花夹竹

9、桃糖,3苷元和糖的连接方式 强心苷大多是低聚糖苷，少数是单糖苷或双糖苷。通常按糖的种类以及和苷元的连接方式，可分为以下三种类型：I 型：苷元-（2，6-去氧糖）x（D-葡萄糖）y，如紫花洋地黄苷A（purpurea glycoside A）。II 型：苷元-（6-去氧糖）x（D-葡萄糖）y，如黄夹苷甲（thevetin A）。III型：苷元-（D-葡萄糖）y，如绿海葱苷（scilliglaucoside）。植物界存在的强心苷，以I、II型较多，III型较少,紫花洋地黄苷A-D葡萄糖,洋地黄毒苷 H,黄夹苷甲,绿海葱苷,大量的研究证明，强心苷的化学结构对其生理活性有较大影响。强心苷的强心作用取决

10、于苷元部分，主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心作用，但可影响强心苷的强心作用强度。强心苷的强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。1.甾体母核 甾体母核的立体结构与强心作用关系密切的是C/D环须顺式稠合。一旦这种稠合被破坏，将失去强心作用。若C14羟基为构型时即表明C/D环顺式稠合，若为构型或脱水形成脱水苷元，则强心作用消失。A/B环为顺式稠合的甲型强心苷元，必须具C3-羟基，否则无活性。A/B环为反式稠合的甲型强心苷元，无论C3是-羟基还是-羟基均有活性。,三、强心苷的结构与活性的关系,2.不饱和内酯环 C17侧链上、-不饱和内

11、酯环为-构型时，有活性；为构型时，活性。3.取代基 强心苷元甾核中一些基团的改变亦将对生理活性产生影响。如C10位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增强；C10位的角甲基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。4.糖部分 强心苷中的糖本身不具有强心作用，但它们的种类、数目对强心苷的毒性会产生一定的影响。一般来说，苷元连接糖形成单糖苷后，毒性增加。随着糖数的增多，分子量增大，苷元相对比例减少，又使毒性减弱。如毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较，结果见表9-2。,表9-2 毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较,从上表可知，一般甲型强心苷及苷元的毒性规律为：三糖苷二糖苷单糖苷苷元。,表9-3

12、 洋地黄毒苷元与不同单糖结合的苷的毒性比较,由上表可知，单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷2，6-去氧糖苷。,四、强心苷的理化性质(一)性状 强心苷多为无定形粉末或无色结晶，具有旋光性，C17位侧链为构型者味苦，为构型者味不苦。对粘膜具有刺激性。,（二）溶解性 强心苷一般可溶于水、醇、丙酮等极性溶剂，微溶于乙酸乙酯、含醇氯仿，几乎不溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂。,强心苷的溶解性与分子所含糖的数目、种类、苷元所含的羟基数及位置有关。原生苷由于分子中含糖基数目多，而比其次生苷和苷元的亲水性强，可溶于水等极性大的溶剂，难溶于极性小的溶剂。在溶解性的比较中还需注意糖的类型、糖和苷

13、元上羟基的数目，如果羟基数越多，亲水性则越强，例如乌本苷（ouabain）虽是单糖苷，但整个分子却有八个羟基，水溶性大（1:75），难溶于氯仿；洋地黄毒苷虽为三糖苷，但整个分子只有五个羟基，故在水中溶解度小（1:100000），易溶于氯仿（1:40）。此外，分子中羟基是否形成分子内氢键，也可影响强心苷溶解性。可形成分子内氢键者亲水性弱，反之，亲水性强。,（三）脱水反应 强心苷用混合强酸（例如 35 HCl）进行酸水解时，苷元往往发生脱水反应。C14、C5位上的羟基最易发生脱水,(D-洋地黄毒糖)3,+3 D-洋地黄毒糖,羟基洋地黄毒苷 脱水羟基洋地黄毒苷元,鼠李糖-O-葡萄糖,+L-鼠李糖+D

14、-葡萄糖,海葱苷A 脱水海葱苷元,（四）水解反应 化学方法主要有酸水解、碱水解；生物方法有酶水解。1.酸水解（1）温和酸水解 用稀酸0.020.05mol/L的盐酸或硫酸，在含水醇中经短时间加热回流，可使I型强心苷水解为苷元和糖。因为苷元和-去氧糖之间、-去氧糖与-去氧糖之间的糖苷键极易被酸水解，在此条件下即可断裂。而-去氧糖与-羟基糖、-羟基糖与-羟基糖之间的苷键在此条件下不易断裂，常常得到二糖或三糖。由于此水解条件温和，对苷元的影响较小，不致引起脱水反应，对不稳定的-去氧糖亦不致分解。,（2）强烈酸水解 型和型强心苷与苷元直接相连的均为-羟基糖，由于糖的2-羟基阻碍了苷键原子的质子化，使水

15、解较为困难，用温和酸水解无法使其水解，必须增高酸的浓度（3%5%），延长作用时间或同时加压，才能使-羟基糖定量地水解下来，但常引起苷元结构的改变，失去一分子或数分子水形成脱水苷元。,（3）氯化氢-丙酮法（Mannich和 Siewert法）将强心苷置于含1%氯化氢的丙酮溶液中，20放置两周。因糖分子中C2羟基和C3羟基与丙酮反应，生成丙酮化物，进而水解，可得到原生苷元和糖衍生物。,2.酶水解 酶水解有一定的专属性。不同性质的酶，作用于不同性质的苷键。在含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，但无水解-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖，保留-去氧糖而生成次级苷。,3.碱水解 强心苷的苷键不被

16、碱水解。但强心苷分子中的酰基、内酯环会受碱的影响，发生水解或裂解、双键移位、苷元异构化等反应。,（1）酰基的水解 强心苷的苷元或糖上常有酰基存在，它们遇碱可水解脱去酰基。一般用碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化钡等。-去氧糖上的酰基最易脱去，用碳酸氢钠、碳酸氢钾处理即可，而羟基糖或苷元上的酰基须用氢氧化钙、氢氧化钡处理才可。甲酰基较乙酰基易水解，提取分离时，若用氢氧化钙处理，即可水解。上述四种碱只水解酰基，不影响内酯环。氢氧化钠、氢氧化钾由于碱性太强，不仅使所有酰基水解，而且还会使内酯环开裂。,（2）内酯环的水解 在水溶液中，氢氧化钠、氢氧化钾溶液可使内酯环开裂，加酸后可再环合；在醇溶液中，

17、氢氧化钠、氢氧化钾溶液使内酯环开环后生成异构化苷，酸化亦不能再环合成原来的内酯环，为不可逆反应。,甲型强心苷在氢氧化钾的醇溶液中，通过内酯环的质子转移、双键转移，以及C14位羟基质子对C20位的亲电加成作用而生成内酯型异构化苷，再经皂化作用开环形成开链型异构化苷。乙型强心苷在氢氧化钾醇溶液中，不发生双键转移，但内酯环开裂生成甲酯异构化苷。,五、强心苷的颜色反应,1.C17位上不饱和内酯环的颜色反应（1）Legal反应 又称亚硝酰铁氰化钠试剂反应。取样品12mg，溶于吡啶23滴中，加3亚硝酰铁氰化钠溶液和2mol/L氢氧化钠溶液各1滴，反应液呈深红色并渐渐退去。此反应机制可能是由于活性亚甲基与活

18、性亚硝基缩合生成异亚硝酰衍生物的盐而呈色，凡分子中有活性亚甲基者均有此呈色反应。,2.-去氧糖颜色反应（1）Keller-Kiliani（K-K）反应 取样品1mg，用冰乙酸5ml溶解，加20%的三氯化铁水溶液1滴，混匀后倾斜试管，沿管壁缓慢加入浓硫酸5ml，观察界面和乙酸层的颜色变化。如有-去氧糖，乙酸层显蓝色。界面的呈色，由于是浓硫酸对苷元所起的作用逐渐向下层扩散，其显色随苷元羟基、双键的位置和数目不同而异，可显红色、绿色、黄色等，但久置后因炭化作用，均转为暗色。,（2）呫吨氢醇（Xanthydrol）反应 取样品少许，加呫吨氢醇试剂（呫吨氢醇10mg溶于冰乙酸100ml中，加入浓硫酸1ml）1 ml，置水浴上加热3分钟，只要分子中有-去氧糖即显红色。此反应极为灵敏，分子中的-去氧糖可定量地发生反应，故还可用于定量分析。,