基于3D引擎的生物基因的三维重构技术 课程设计(初模版).doc
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1、本科课程设计论文 基于3D引擎的生物基因的三维重构技术专业名称:自动化学生姓名:许庆丰指导教师:杨宁设计论文 课程 任务书一、 题目 基于3D引擎的生物基因的三维重构技术二、 指导思想和目的要求 熟悉3D引擎、生物基因的基本原理;对基于3D引擎的3D重构方法进行综述;阅读最新国内外参考文献8篇以上。 两周完成设计任务,提交5000字以上的小论文。附参考文献并在论文上相应位置进行标注三、 主要技术指标1.3D引擎技术2.ChIA-PET技术3.遗传算法原理学生 _ 指导教师 _ 系主任 _摘要 通过查找资料文献,了解3D引擎技术的基本含义及内容,了解生物基因的结构及原理。了解了通过ChIA-PE
2、T技术可以探知基因的相互作用及结构。了解了遗传算法的原理及基本应用 配对末端标签测序分析染色质相互作用(ChIA-PET)技术是一项在全基因组范围内分析远程染色质相互作用的新技术。它把染色质免疫沉淀(ChIP)技术、染色质邻近式连接技术、配对末端标签( PET)技术和新一代测序技术融为一体,在基因组三维折叠和套环状态下分析基因表达和调控。ChIA-PET技术已用于确定人乳腺腺癌细胞内雌激素受体a 的结合位点之间的相互作用。随着更多蛋白质因子的发现及其抗体的应用,该技术可实时捕获全基因组范围内参与复制、转录过程的蛋白质因子结合位点以及结合位点间的相互作用,这对于阐明基因调控和疾病发生机制具有重大
3、意义。 关键词:染色体,基因,三维结构,ChIA-PET技术Abstract By looking up information literature, understand the basic meaning and content of 3 d engine technology, understand the structure and principle of the biological gene. Learned by ChIA PET technology can detect gene interactions and structure.Understanding the p
4、rinciple of genetic algorithm and the basic application Chromatin interaction analysis by paired-end tag sequencing (ChIA-PET) is a whole-genome approach for long-distance chromatin interaction analysis. It is a technique that incorporates chromatin immunoprecipitation, chromatin prox-imity ligation
5、, paired-end tag, and next-generation sequencing to study gene expression and regulation in the genomes three-dimensional folding and looping state. ChIA-PET has been applied to the identification of the estrogen-receptor-a-binding sitesand the interactions among the binding sites in human breast ad
6、enocarcinoma cells. With more protein factors being found andtheir antibodies being used, it will allow real-time and whole-genome identification of the DNA replication and transcription-involved protein factor-binding sites and the interactions among the binding sites, which has a great significanc
7、e to reveal themechanisms of gene regulation and the pathogenesis of diseases.Key words:hromosomes;genes;three-dimensional structure;ChIA-PET 目 录第一章 基本概念介绍.6 1.1 3D引擎简介.6 1.2 生物基因简介.7第二章 相关技术算法介绍.10 2.1 前言.10 2.2 ChIA-PET技术.112.2.1 ChIA-PET技术的原理与方法.12 2.2.2 ChIA-PET技术的优、缺点.15 2.2.3 总结.16 2.3 遗传算法.16
8、 2.3.1 引言.16 2.3.2 遗传算法的原理及特点.17 2.3.3 结束语.21参考文献.22课程设计小结及致谢.23第1章 基本概念介绍1.1 3d引擎简介1.1.1定义 3D引擎是将现实中的物质抽象为多边形或者各种曲线等表现形式,在计算机中进行相关计算并输出最终图像的算法实现的集合。 3D引擎就像是在计算机内建立一个“真实的世界” 3D引擎作为一个名词已经存在了很多年,但即使是一些专业的引擎设计师,也很难就它的定义达成一个共识。通常来说,3D引擎作为一种底层工具支持着高层的图形软件开发。你可以把它看成是对3D API的封装,对一些图形通用算法的封装,对一些底层工具的封装。我无法准
9、确的定义3D引擎的含义和作用,因为针对不同的用户和开发项目,3D引擎完成的功能可能都有不同。因此,我将从功能的角度来定义3D引擎,这种定义法也许能更确切的表达出一个3D引擎的真实含义。1.1.2功能3D引擎最基本的功能应该包括:数据管理:包括场景管理,对象系统,序列化,数据与外部工具的交互,底层3维数据的组织和表示。渲染器是:3D引擎的核心部分,它完成将3D物体绘制到屏幕上的任务。渲染器分为硬件渲染器和软件渲染器。之所以要说是合理的渲染器,是因为一个引擎的渲染能力是由多方面决定的。比如一款以实时游戏作为目标的游戏,会选择基于光栅化的渲染算法。在这种设计前提下,几何体一级的数据不会过于详细,例如
10、物体表面的BRDF,折射率,纹理坐标空间的变化率,切线空间的变化率(当然随着硬件能力的提升和Shader能力的发展,这些数据也会出现在一些比较高级的游戏引擎中),这时候即使你在设计初期就考虑到这些数据需求,并将它们表现在了Render中,最后也不会有任何意义。交互能力:简单的说,就是开发工具。任何一款3D引擎如果没有开发工具都不能称为是完整的。这些开发工具可能是一些文件转换器,场景编辑器,脚本编辑器,粒子编辑器.有了上面3种功能,就可以称为3D引擎了。3d引擎1.2 生物基因简介DNA的三级结构与功能(一)DNA超螺旋双螺旋DNA进一步扭曲盘绕则形成其三级结构,超螺旋是DNA三级结构的主要形式
11、。自从1965年Vinograd等人发现多瘤病毒的环形DNA的超螺旋以来,现已知道绝大多数原核生物都是共价封闭环分子,这种双螺旋环状分子再度螺旋化成为超螺旋结构。有些单链环形染色体(如174)或双链线形染色体(如噬菌体入),在其生活周期的某一阶段,也必将其染色体变为超螺旋形式。对于真核生物来说,虽然其染色体多为线形分子但其DNA均与蛋白质相结合,两个结合点之间的DNA形成一个突环结构,类似于CCC分子,同样具有超螺旋形式。超螺旋按其方向分为正超螺旋和负超螺旋两种。真核生物中,DNA与组蛋白八聚体形成核小体结构时,存在着负超螺旋。研究发现,所有的DNA超螺旋都是由DNA拓扑异构酶产生的。(二)染
12、色质和核小体1.染色质真核生物的染色体在细胞生活周期的大部分时间里都是以染色质的形式存在的。染色质是一种纤维状结构,叫做染色质丝,它是由最基本的单位棗核小体成串排列而成的。DNA是染色体的主要化学成分,也是遗传信息的载体,约占染色体全部成分的27%,另外组蛋白和非组蛋白占66%,RNA占6%.组蛋白是一种碱性蛋白质,等电点一般在PH10.0以上,其特点是富含二种碱性氨基酸(赖氨酸和精氨酸),根据这两种氨基酸在蛋白质分子中的相对比例,将组蛋白分为五种类型(表1)。表1五种组蛋白分子的基本参数种类类型碱性氨基酸酸性 氨基酸碱性氨基酸/酸性氨基酸氨基酸 残基数分子量核小体 上位置LysArgLys/
13、ArgH1极度富含Lys29%1%295%5.421523 000连接H2A11%9%1.215%1.412914 500核心H2B16%6%2.713%1.712513 774H3极度富含Lys+富含Arg10%13%0.7813%1.813515 324H411%14%0.7910%2.510211 282*现已证明:H1是与核小体的核心颗粒相当靠近的,认为它位于连接DNA上,只是一种习惯说法。五种组蛋白在同一生物的不同组织中完全一样,在不同的真核生物中也很相似。组蛋白对染色体中DNA的包装有十分重要的作用。2.核小体核小体是构成染色质的基本结构单位,使得染色质中DNA、RNA和蛋白质组织
14、成为一种致密的结构形式。核小体由核心颗粒和连接区DNA二部分组成,在电镜下可见其成捻珠状,前者包括组蛋白H2A,H2B,H3和H4各两分子构成的致密八聚体(又称核心组蛋白),以及缠绕其上一又四分之三圈长度为146bp的DNA链;后者包括两相邻核心颗粒间约60bp的连接DNA和位于连接区DNA上的组蛋白H1,连接区使染色质纤维获得弹性。核小体是DNA紧缩的第一阶段,在此基础上,DNA链进一步折叠成每圈六个核小体,直径30nm的纤维状结构,这种30nm纤维再扭曲成襻,许多襻环绕染色体骨架形成棒状的染色体,最终压缩将近一万倍。这样,才使每个染色体中几厘米长(如人染色体的DNA分子平均长度为4cm)的
15、DNA分子容纳在直径数微米(如人细胞核的直径为67m)的细胞核中。核小体的形成以及DNA超螺旋结构与功能的关系还不十分清楚,可能与基因的转录调节控制有关。 第2章 相关技术算法介绍2.1 前言 如果将人的所有染色体相连并充分伸展的话,其长度可达2米左右,如此庞大的DNA链要全部储存在直径约10微米的细胞核中。此外,基因及其调控元件需要交流,染色质必须打开,允许转录和复制。因此,人们常常提出这样的疑问:“基因的线性顺序与空间排布如何关联?”“基因如何被遥远的元件所调控?”。 阐明染色质复杂结构的技术有染色质构象捕获及更高通量的衍生技术4C、5C,这些提供了长距离的染色质相互作用,但不能扩展到整个
16、染色质相互反应组。在2009年末,两种新方法的迸发,有望绘出全基因组范围的相互作用图谱。 马萨诸塞大学的Job Dekker和Broad研究院的Eric Lander开发出了Hi-C技术,能捕获全基因组范围的相互作用1。Hi-C是一种3C衍生技术,基于交联DNA与生物素linker的邻近连接,能够拉下(pull down)片段,接着进行高通量测序。从800万个读取对中,研究人员产生了基因组范围的接触模型,分辨率在1 MB。Dekker认为Hi-C的难度不在染色质捕获本身,而在于数据的阐释。“数据中存在明显的聚合物特征,它们确定了背景。”他推测,如果想以1 KB的分辨率查看染色体的三维结构,还需
17、要数亿个读取。研究人员还发现了出人意料的结果:染色质并非类似于紧凑、多节的结构,而是一种无节的紧密压缩构象,有活性和无活性的染色质结构域折叠成两个空间各异的区室。一个月后,新加坡基因组研究院的Yijun Ruan和Edwin Cheung在nature上发表了另一项重要技术CHIA-PET 2。它是对读双标签(PET)测序与染色质免疫沉淀(ChIP)的结合,在碱基对的分辨率解析了蛋白介导的功能相互作用。研究人员用II型限制性内切酶将免疫沉淀的DNA片段与条形码linker连接,产生了PET,然后对染色质相互作用(ChIA)的PET进行高通量测序,生成了转录因子依赖的相互作用图谱。对于Ruan而
18、言,数据阐释中的最大问题在于如何处理噪音。“噪音来自两个水平,生物和技术。”生物噪音是由染色质的动态性质引起的,因为它一直在移动,在任一指定时间点许多相互作用都是无意义的。Ruan的理论是有意义的相互作用更强,因此能承受更剧烈的片段化方法。技术上的噪音则来自邻近连接步骤。为了控制这种嵌合体的形成,研究小组将染色质材料均分成两等份,随后加入带有不同条形码的linker,在连接之前再次混匀。嵌合体将在同一个PET上带有不同的linker,随后被排除。Hi-C和ChIA-PET从两个不同的方向靠近染色质相互作用组,一个提供了染色质如何在核中折叠的鸟瞰,另一个观察了特定蛋白对基因组结构的影响。为了增加
19、它们的影响力,提供更为精细的染色质相互作用组图谱,两种方法都将向中心靠拢。更高的测序能力以及新的分析方法将增加Hi-C的分辨率,最终达到1 KB的分辨率。ChIA-PET在更多蛋白如聚合酶上的应用,将鉴定出参与转录等过程的所有染色质相互作用。叠加Hi-C图谱和ChIA-PET图谱,以及现有的注释,将有助于了解三维空间的基因调控。下面重点讲解ChIA-PET技术。2.2 ChIA-PET技术染色质相互作用在基因组功能中的重要性一直备受关注。目前,研究染色质相互作用的技术主要有两大类:分子探针技术和分子相互作用图谱技术。分子探针技术包括电子显微镜技术、原子力显微镜技术和荧光原位杂交技术等,它们能够
20、提供直观的图像,为染色质相互作用的研究提供依据,但其图像的分辨率低,而且不能同时研究多个位点。分子相互作用图谱技术包括染色质构象捕获技术和基于3C技术的ChIP-3C、4C、5C技术等,利用这些技术能够捕获染色质点与点之间或多点之间的相互作用,但它们无法在全基因组范围内研究染色质的相互作用。总之,染色质相互作用的研究一直处于分辨率低和范围局限的状态。Fullwood等2009年11月在Nature上发表文章中提出了一项能够分析全基因组染色质相互作用的新技术配对末端标签测序分析染色质相互作用(chromatin interaction analysis by paired-end tagsequ
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