围术期他汀治疗新证据与临床实践(1025).ppt

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1、围术期他汀治疗新证据与临床实践,药物治疗,抗凝药物(肝素、依诺肝素、比伐卢定),IIb/IIIa 抑制剂,抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷),他汀,其他药物,PCI期间的药物治疗,药物治疗,抗凝药物(肝素、依诺肝素、比伐卢定),IIb/IIIa 抑制剂,抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷),他汀,其他药物,PCI期间的药物治疗,PROVE IT-PCI亚组：PCI术后阿托伐他汀积极治疗2年显著降低CV风险,J Am Coll Cardiol 2009;54:22905,PROVE IT研究中2,868名接受PCI的ACS患者，随访2年主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定性心绞痛

2、住院、30天后血运重建、卒中,普伐他汀40mg/d,阿托伐他汀80mg/d,5%,10%,15%,20%,30%,Primary endpoint,HR 0.78 95%CI 067-0.91P0.001,0%,0,120,240,360,720,480,时间(天）,600,25%,2007年ACC/AHA发表UA/NSTEMI管理指南：无论基线LDL-C，所有ACS患者均应给予积极他汀治疗,Circulation,2007;116(7):e148-304,所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂无论基线LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗(证据

3、级别：A)住院患者均应在出院前启动降脂治疗(证据级别：A)LDL-C水平升高(100mg/dl)的UA/NSTEMI患者应积极控制LDL-C水平至70mg/dl是合理的(证据级别：A),PCI之前是否应给予他汀治疗？,心肌坏死发生率(%),CK-MB5ULN,CK-MB1ULN,Eur.Heart J 2002;23:869,JACC 2003;42:1406,JACC 1991;17:621,5.3%,24%,6%,19%,15%,ULN：正常上限,PCI围术期心肌坏死发生率高,PCI围术期心肌坏死(CK-MB升高)，将导致术后死亡风险显著升高,JACC 2003;42:1406,荟萃分析：

4、7项评估CK-MB水平与死亡风险的研究，共包括23,230名接受PCI手术的患者,1,2,3,4,5,0.2,0.4,0.6,0.8,CK-MB 1-3 ULN vs.正常,CK-MB 3-5 ULN vs.正常,CK-MB 3-5 ULN vs.正常,1.5(1.2-1.8),P0.001,RR(95%CI),1.8(1.4-2.4),P0.001,3.1(2.3-4.2),P0.001,ULN：正常上限,ARMYDA-1:阿托伐他汀用于PCI治疗的稳定型CHD患者,2004,2005,2006,2007,ARMYDA-2:PCI术前使用高剂量氯吡格雷负荷量治疗,ARMYDA-3:CABG术

5、前使用阿托伐他汀治疗,ARMYDA-ACS:阿托伐他汀用于行PCI治疗的不稳定型CHD(ACS)患者,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678Patti G,et al.Circulation.2005;111:2099-2106Patti G,et al.Circulation.2006;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278Germano Di Sciascio,et al.JACC 2009;54:558-565,2008,2009,ARMYDA-RECAP

6、TURE:阿托伐他汀 80mg用于长期使用他汀治疗的患者,ARMYDA研究：在PCI患者中进行的系列研究,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678Patti G,et al.Circulation.2005;111:2099-2106Patti G,et al.Circulation.2006;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278Germano Di Sciascio,et al.JACC 2009;54:558-565,ARMYDA系列研究：小结,ARMYDA

7、-1,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,ARMYDA-3,无论 ACS or 稳定型冠心病患者 无论 术前接受他汀 or 未接受他汀治疗 无论 术前数天 or 负荷量他汀治疗,PCI术患者均能从阿托伐他汀治疗中获益,CABG术前阿托伐他汀治疗降低术后房颤风险,研究人群：PCI、CABG和非心脏手术 随机方案：术前他汀治疗 vs.对照组 对照包括安慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗 主要终点：术后非致死性心梗 定义为PCI术后CK-MB2-3 ULN或术后Q波MI,ESC 2010最新报道：他汀术前应用的荟萃分析,Winchester DE,Wen X,Xie L,Bavry

8、AA.JACC 56(14):1099-1109,.1,1,10,支持他汀组,支持对照组,0.57(0.46,0.70),0.47(0.28,0.78),0.38(0.11,1.33),0.51(0.23,1.11),0.46(0.20,1.06),0.65(0.24,1.79),0.08(0.00,1.47),0.98(0.20,4.74),2.00(0.19,21.49),0.50(0.05,5.43),0.32(0.01,7.82),0.59(0.47,0.74),0.83(0.54,1.30),0.29(0.10,0.84),0.33(0.06,1.49),0.50(0.10,2.44

9、),0.30(0.10,0.90),0.41(0.17,0.97),0.20(0.02,1.71),0.00(0.40,0.91),0.83(0.38,1.84),0.51(0.27,0.97),10.09,6.67,24.48,0.92,5.69,3.59,1.66,1.88,3.69,21.60,80.27,0.41,0.74,1.68,0.74,0.51,4.09,6.20,6.84,2.60,15.64,100.00,PCI,Yun et al,Veselka et al,NAPLES II,Jia et al,ARMYDA-RECAPTURE,ARMYDA-ACS,Kinoshita

10、 et al,Bozbas et al,ARMYDA,Brigori et al,汇总l(-squared=0.0%,p=0.455),CABG,Ji et al,Mannacio et al,Song et al,Christenson et al,ARMYDA-3,汇总(-squared=0.0%,p=0.480),非心脏手术,DECRESE-III,DECRESE-IV,Durazzo et al,汇总(-squared=0.0%,p=0.926),总体(-squared=0.0%,p=0.734),注:权重来自随机效应分析,RR(95%CI),权重,ESC 2010最新荟萃分析：术前他

11、汀治疗显著降低术后非致死性心梗风险,Winchester DE,Wen X,Xie L,Bavry AA.JACC 56(14):1099-1109,术前他汀治疗,降低PCI术后MI：NNT 17,降低CABG后房颤：NNT 6,降低非心脏手术后MI：NNT 24,结论及临床意义,Winchester DE,Wen X,Xie L,Bavry AA.JACC 56(14):1099-1109,JACC 2010随刊评论,Kim A.Eagle JACC 2010 in press online,鉴于有充分的生物学基础及临床研究证据，所有接受PCI的患者术前都应该进行他汀治疗，除非有禁忌症。事实

12、上，是该考虑给经典药物他汀一个“新适应症”的时候了！It is time to consider a new indication for an old friend,-Kim A.Eagle(密歇根大学Health System心脏中心主任),Kim A.Eagle JACC 2010 in press online,围术期他汀治疗获益的生物学基础,HMG-CoA,甲羟戊酸,异戊烯焦磷酸,焦磷酸香叶酯,焦磷酸法尼酯,鲨烯,四异戊二烯焦磷(GGPP),法尼酯化的蛋白,胆固醇LDL-C类固醇维生素D,异戊烯基化的蛋白Rho-GTP结合蛋白激活有丝分裂蛋白激酶,血红素A多萜醇泛醌 Ras蛋白,影响

13、细胞内信号传导，蛋白激酶的开关,机制,稳定斑块(减少微血栓),改善内皮功能和微循环,减少血小板聚集(?),抗炎症作用(降低 CRP),对心肌细胞的直接保护作用,他汀和心肌保护：可能的机制,Patti G et al.JACC 2006;48:1560-1566,机制,稳定斑块(减少微血栓),改善内皮功能和微循环,减少血小板聚集(?),抗炎症作用(降低 CRP),对心肌细胞的直接保护作用,他汀和心肌保护：可能的机制,Patti G et al.JACC 2006;48:1560-1566,健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80 mg/日，服用30天后中断治疗,LAUFS U et al.Am

14、J Cardiol 2001,88:1306,*p0.05 vs.第0天,停用阿托伐他汀的时间（天）,前臂血流量(mL/100 mL/min),hsCRP(mg/L),*,*,*,*,*,*,*,hsCRP(mg/L),*,*,*,前臂血流量(mL/100 mL/min),0 1 2 3 4,0 1 2 3 4,*,*,*,使用阿托伐他汀的时间（天）,20,24,28,32,0.3,0.4,0.5,0.55,22,24,26,28,30,0.3,0.5,0.7,0.9,阿托伐他汀治疗和撤除后即时改变内皮功能,Kim.et al.J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332

15、-339,冠脉介入,408名12小时内就诊的STEMI患者,急诊常规剂量阿托伐他汀(10mg)N=89,排除229名患者：3个月内接受他汀治疗(N=159)急诊死亡(N=10)心源性休克(N=20)老龄(80岁，N=30)拒绝参与(N=10),排除8名患者：血管痉挛(N=6)旁路手术(N=2),急诊大剂量阿托伐他汀(80mg)N=90,韩国STATIN-STEMI研究,阿托伐他汀(10mg)N=86,阿托伐他汀(10mg)N=85,主要终点：30天MACE；次要终点：冠脉微血管心肌灌注指标,韩国STATIN-STEMI 研究：围术期负荷量阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注,校正TIMI帧

16、数(CTFC),P=0.01,90分钟心肌呈色分级,P=0.02,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,Kim.et al.J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332-339,机制,稳定斑块(减少微血栓),改善内皮功能和微循环,减少血小板聚集(?),抗炎症作用(降低 CRP),对心肌细胞的直接保护作用,他汀和心肌保护：可能的机制,Patti G et al.JACC 2006;48:1560-1566,0,20,40,60,80,100,ICAM-1,VCAM-1,E-选择素,30,59,78,38,40,42,术后24小时与基线相比改变(%),P=0.0001,P=

17、0.20,P=0.0001,无损伤,有损伤,有损伤,无损伤,E-选择素峰值水平(ng/ml),58,60,67,75,0,15,30,45,60,75,P=0.55,P=0.33,P=0.0008,阿托伐他汀,安慰剂,他汀临床获益的可能机制：减少炎症反应(ARMYDA-CAMs 结果),Patti G et al.JACC 2006;48:1560-1566,P=0.02,CRP 5 ng/L(%),安慰剂,阿托伐他汀,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,术前阿托伐他汀治疗显著降低CRP水平(ARMYDA-1 结果),CRP(mg/L),G

18、aspardone et al.AJC 2002;90(7):786-789,对照(无他汀治疗),阿托伐他汀80mg(PTCA同时),PTCA同时给予阿托伐他汀80mg治疗显著降低急性期炎症反应,支架置入后时间,*,*P0.05 vs.对照,慢性稳定性心绞痛患者(N=223),单支血管支架置入,机制,稳定斑块(减少微血栓),改善内皮功能和微循环,减少血小板聚集(?),抗炎症作用(降低 CRP),对心肌细胞的直接保护作用,他汀和心肌保护：可能的机制,Patti G et al.JACC 2006;48:1560-1566,Bell and Yellon JACC 2003;41(3):508-5

19、15,阿托伐他汀,P0.05 vs.基线,P0.01 vs.基线,基线,5 uM,25 uM,50 uM,35,0,5,10,15,20,25,30,离体大鼠心脏缺血再灌注模型：再灌注即时给予阿托伐他汀显著减少梗死面积,2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色评估梗死面积,梗死面积(%),对照,阿托伐他汀,对照 阿托伐他汀,分钟,5分钟 10分钟 15分钟,5分钟 10分钟 15分钟,分钟,P-eNOs密度（AU）,200,150,100,50,0,阿托伐他汀显著增加eNOS磷酸化,Bell and Yellon JACC 2003;41(3):508-515,P0.001 vs.对照(15

20、min),阿托伐他汀,PI3K,Akt,eNOS,对缺血再灌注的心肌保护,eNOS 基因敲除大鼠,阿托伐他汀对心肌细胞直接保护的可能机制,Bell and Yellon JACC 2003;41(3):508-515,*Wortmanin：PI3K抑制剂,European Heart Journal(2006)27,13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用

21、可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。2006 ESC稳定型冠心病防治指南,ESC指南：阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关,急诊或紧急病例(24小时内冠脉造影)：入院时接受阿托伐他汀80mg治疗 稳定型患者：冠脉造影前阿托伐他汀40mg治疗至少一周 已经使用低剂量他汀(阿托伐他汀20mg)治疗的患者：接受阿托伐他汀80mg负荷治疗 PCI术后：无限期阿托伐他汀40mg治疗(4周后行血液检查),回归临床：意大利的临床实践,Slides from Prof.Vincenzo Pasceri,小 结,多项研究及荟萃分析证实：PCI术前阿托伐他汀治疗能显著降低围术期心脏不良事件 他汀在PCI围术期的获益机制独立于降脂作用在意大利，PCI术前大剂量他汀、术后无限期治疗已成常规,小 结,Kim A.Eagle JACC 2010 in press online,“接受冠脉有创操作的患者无一例外地都应该在术前应用他汀，除非有应用他汀的禁忌证”“是该考虑给经典药物他汀一个新适应证的时候了”,-Kim A.Eagle(密歇根大学Health System心脏中心主任),谢 谢,