恶性肿瘤的药物治疗.ppt

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1、1,恶性肿瘤的药物治疗吕雄文安徽医科大学药学院,2,肿瘤机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：良性肿瘤特点增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。恶性肿瘤特点增殖快、易转移、难根治、死亡率高。,3,恶性肿瘤：根据其组织来源不同可分为三类1、癌：由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。2、肉瘤:由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉癌。3、母细胞瘤：其他的恶性肿癌则称为母细胞瘤。癌占全部恶性肿瘤中的绝大多数，多发于食道、胃肠、肝、肺、子宫、乳腺、鼻咽及皮肤等处。一般所称的癌则泛指 所有的恶性肿瘤。,4,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经

2、成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。恶性肿瘤的治疗，是临床医学迫切需要解决的问题，也是医学研究最活跃的领域之一。,5,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要的系统治疗方法。,6,抗恶性肿瘤药，又称抗癌药。特点 使用方便全身发挥作用防止癌症复发延长病人生命故在癌症的综合治疗中有其明显的优越性和发展前途。,7,抗恶性肿瘤药的两大障碍,选择性不强,毒性大耐药性,8,耐药性,天然耐药性获得耐药性肿瘤细胞内活性药物减少（

3、摄取减少,灭活降低,外排增加等）受体或靶酶改变代谢途径改变 DNA修复增加等,9,抗恶性肿瘤药的三大趋势,从单一治疗向综合治疗 从单一药物到联合用药从姑息治疗向根治治疗从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,10,抗癌药的研究及发展简介用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三种途径被发现或研制出来的 偶然发现（氮芥类）寻找抗癌药的途径 随机筛选（亚硝基脲类）推理设计（抗代谢药物）,11,1、偶然发现 在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明

4、显，远远强于它作为化学毒剂的作用-皮肤起泡糜烂作用。利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著的作用。用氮芥治疗癌，被认为是近代肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。,12,战争毒剂 氮芥抗癌的药理作用 生物烷化剂抗癌药2、随机筛选 随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试验，以发现其某种活性。从链霉素的发现中

5、受到启示，即通过大量筛选就能找到特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在此基础上发展起来的。,发现,发展,13,3、推理设计（定向筛选）偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理设计，或者叫定向筛选。典型例证:5-FU的研究分子生物学研究揭 示：尿嘧啶是RNA分子中必备的碱基之一。放射性同位素标记实验证实：尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺入正常细胞的快。根据上述事实设想：若用一个

6、尿嘧啶衍生物来拮抗癌细胞的生长。,14,设计药物分子：由于F 原子半径与H 原子的相近，氟代物的体积与未 氟代的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程 中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展 成一类抗癌药嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排 原理）又开发出其它抗代谢药。抗代谢药生物电子等排原理：在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。巳期发现新型药物。,嘧啶拮抗剂:氟尿嘧啶,嘌呤拮抗剂:巯嘌呤,叶酸拮抗剂:甲氨蝶呤,15,细胞增殖周期的基本概念,细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期。根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群。,16,细胞

7、类型,1、增殖细胞群 这些细胞有增殖力，能不断分裂增殖，与肿瘤增大有关，对抗癌药敏感。2、非增殖细胞群 包括静止期（G0期）细胞和无增殖力或已分化细胞，G0期细胞有增殖力，暂时不分裂，对药物不敏感，是肿瘤复发的根源。,17,细胞增殖动力学,肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括M期、G1期、S期、G2期和静止细胞群（G0期）。G0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时，G0期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。无增殖力的少量细胞 无治疗意义,18,增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction，GF）生长比率增殖c

8、ell群/全部肿瘤cell增长迅速的肿瘤,其生长比率（GF）较大,对药物敏感.增长缓慢的肿瘤,其生长比率（GF）较少,对药物不敏感。,19,增殖周期中的细胞分期,1、G1期 DNA合成前期 2、S期 DNA合成期 3、G2期 DNA 合成后期 4、M期 有丝分裂期,20,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can reenter the cell cy

9、cle,The cell cycle,21,抗恶性肿瘤药的分类,根据抗恶性肿瘤药对增殖周期各期作用分类（1）周期非特异性药物 主要杀灭正在各期细胞，如烷化剂（环磷酰胺、噻替派、白消安、氮芥等）和抗恶性肿瘤抗生素。其中有的还杀灭G0期细胞，如丝裂霉素C。（2）周期特异性药物 仅能杀灭某一期增殖细胞：S期抑制药（甲氨喋呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲等）；M期抑制药（长春碱、长春新碱）。,22,细胞增殖周期与药物作用示意图,23,一、干扰核酸代谢的药物,为细胞周期特异性药物，主要作用于S期起效慢大多数对白血病有效（5-FU除外）长期应用可产生抗药性 选择性不高、不良反应常见,24,常用药：M

10、TX、6-MP、5-FU、HU、Arac 等原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似（1）竞争与酶结合（2）以伪代谢物参与代谢结果：抑制DNA、RNA与蛋白质合成,25,（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用,26,（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）,巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转化为腺

11、苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效 与别嘌呤醇协同,27,（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能掺入RNA中干扰蛋白质合成 对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好,28,（四）核苷酸还原酶抑制药,羟基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 可作为免疫抑制剂应用

12、主要不良反应为骨髓抑制,29,（五）DNA多聚酶抑制药,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）转化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好,30,二、破坏DNA结构和功能的药物,为细胞周期非特异性药物（一）烷化剂 具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害,31,氮芥（chlormethine，nitrogen mustard，HN2）最早为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于霍奇金病、非

13、霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人,32,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效 还可作为免疫抑制药 常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应,33,白消安（busulsan）作用机制同烷化剂，用于慢性粒细胞白血病效果好,34,（二）金属化合物,顺铂（cisplatin）为破坏DNA的铂类配合物具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、

14、乳腺癌等实体瘤有效 主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反应等。,35,（三）抗生素类,丝裂霉素（mitomycin C）自力霉素为破坏DNA的抗生素，具有烷化作用主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,36,博莱霉素（bleomycin，BLM）争光霉素 平阳霉素与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明显,37,（四）拓扑异构酶抑制药,喜树碱类包括喜树碱（camptothecine，CPT）、羟基喜树碱（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）等，通过作用DNA拓扑

15、异构酶，破坏DNA而发挥抗癌作用主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等有一定的疗效,38,（五）鬼臼毒素衍生物,依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide）通过抑制DNA拓扑异构酶活性，干扰DNA结构和功能。对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果,39,三、嵌入DNA干扰RNA转录的药物,为细胞周期非特异性药放线菌素D（dactinomycin）更生霉素为干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA的合成，妨碍蛋白质合成抗瘤谱窄，用于恶性葡萄胎、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等,40,多柔比星（adriamycin，ADM）阿霉素阻止RNA转录和DNA

16、合成及复制S期对其更明显抗瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌症等最严重的不良反应为心脏毒性和骨髓抑制。,41,四、干扰蛋白质合成和功能的药物,（一）微管蛋白活性抑制药长春碱类长春碱（vinblastine，VLB）和长春新碱（vincristine，VCR）通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期特异性药物。前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。毒性反应有神经毒性和骨髓抑制（VCR少）等。,42,（二）紫杉醇类,紫杉醇（pacl

17、itaxel）和紫杉特尔（taxotere）它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效。,43,（三）干扰核蛋白体功能药物,三尖杉生物碱类三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine）通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用。对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好。,44,（四）影响氨基酸供应的药物,L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长主要用于急

18、性淋巴细胞白血病常见不良反应为胃肠道反应,骨髓抑制不明显,45,五、激素类,对激素依赖性肿瘤有效无骨髓抑制,46,（一）糖皮质激素类,泼尼松（prednisone）泼尼松龙（prednisolone）对淋巴细胞有溶解作用，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤。合用其他抗肿瘤药和抗生素。,47,（二）雌激素类,常用药物为己烯雌酚。通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗恶性肿瘤作用。临床用于前列腺癌、绝经期乳腺癌的治疗。,48,（三）雄激素类,二甲基睾丸酮（methyltestosterone）、丙酸睾丸酮（testosterone propionate）和氟羟甲酮（fluoxymeste

19、rone）减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用主要用于晚期乳腺癌,尤其是骨转移者疗效较佳,49,（四）他莫昔芬（tamoxifen）,抗雌激素药物，主要用于乳腺癌，对雌激素受体阳性患者效果较好,50,抗恶性肿瘤药的作用部位示意图,51,抗肿瘤药物的应用原则,1、从细胞增殖动力学考虑：采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯法，通过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿瘤药物合用，以期从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高疗效。3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性的重叠和

20、降低毒性程度。4、从药物的抗癌谱考虑：,52,抗肿瘤药物的常见不良反应,骨髓抑制胃肠道反应脱发心脏毒性肝肾损害呼吸系统毒性神经毒性其他远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎,53,肺癌化疗进展,54,发病率在大多数国家明显，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。我国近30年发病率亦明显，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。NSCLC 80%，腺/鳞癌比例，III/IV期 65%占恶性肿瘤死亡人数1/3死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多,55,小细胞肺癌（SCLC）,SCLC约占肺癌20-25%，通常与吸烟有关。生物学特性：恶性程度

21、高，确诊时大多为III/IV期，临床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,56,最大的特点是早期远处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发。,57,小细胞肺癌的治疗结果,局限期 RR 65%90%(CR45%75%)MST 1016M 5年生存率 18%广泛期 RR 70%85%(CR20%30%)MST 612

22、M 5年生存率 1%2%,58,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗(适当增大剂量)EP 依托泊苷+顺铂 CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝,增加疗程无明显临床意义放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效,59,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗(46)周期 EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂 CAO：环磷酰氨+阿霉素+长春新碱放疗 减少局部复发率 未提高生存率,60,SCLC有效的化疗方案,COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im

23、d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周为1周期，23周期为一疗程,61,EP VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周为1周期，23周期为一疗程CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程,62,CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40m

24、g/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周为一疗程,63,SCLC的治疗现状,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90%80%90%病人在完成治疗的数月后复发急需二线治疗由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差,64,肺癌TNM分期,T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 TX：仅痰癌细胞 T1：3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包

25、、距隆突2cm末累及隆突、全肺不 张或阻塞性肺炎 T4：侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、恶性胸水或恶 性心包积液、同叶内出现单个或多个卫星结节N：淋巴结 NX：不能确定 N0：无淋巴结转移 N1：同侧气管旁和/或同侧肺门 N2：同侧纵隔和/或隆突下 N3：对侧纵隔、肺门或同侧、对侧锁上M：运处转移 MX：不能确定 M0：无远处转移 M1：有远处转移(包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节),65,非小细胞肺癌（NSCLC）,局部早期：Tis，T0，T1，T2及N0，N1 及M00期（Tis）期（T1 N0 M0，T2 N0 M0）期（T1 N1 M0，T2 N1 M0）以手术

26、治疗为原则，不能接受手术、肺功能足够的病人宜接受根治性放射线治疗。,66,局部晚期：T3，T4或N2，N3及M0 已有纵隔淋巴结转移（N2），侵犯纵隔重要结构（T4），有锁骨上淋巴结转移（N3）的肺癌。按照肺癌国际分期，局部晚期NSCLC为 A或B的肺癌。A期的5年生存率为1523，B期为67。,67,可切除的局部晚期NSCLC为：一部分术前临床分期为I、II期，但术后病理发病有纵隔淋巴结转移的病例，称为偶然性的A期（incidental A）NSCLC；影像学上为单站或多站纵隔淋巴结转移，但估计能完全切除者；部分有少量恶性胸水的T4病例。,68,不可切除的局部晚期NSCLC为：影像学上有纵隔

27、的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的病例，称为边缘性的A期（marginal A）NSCLC；大部分的T4和全部N3的NSCLC。,69,局部晚期NSCLC的影像学分期检查,NSCLC最常见的4个转移部位是脑、骨、肝和肾上腺，而且随着肺癌分期的升高，这些部位转移的发生率也随着增加。局部晚期NSCLC的影像学分期检查项目应常规包括颅脑CT、上腹部CT或B超和骨核素扫描。对影像学上最小径1cm的纵隔淋巴结，建议行经颈纵隔镜检查。,70,核磁共振（MRI）在肺癌的胸内分期上，与CT的差异没有统计意义。以纵隔淋巴结大小判断淋巴结转移与否，仍然是目前CT诊断的主要方法。在有条件的医院，建议对局部晚期NSCLC

28、患者行PET全身检查。对远处转移发生率高的局部晚期NSCLC，特别是临床A期NSCLC，PET检查可能会改变治疗策略的制定。,71,可切除的局部晚期NSCLC治疗的共识,可切除的N2局部晚期NSCLC，目前建议的治疗模式为新辅助化疗+手术切除，标准术式为肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术。完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐含铂方案的术后辅助化疗。术后辅助化疗建议4个周期为宜。不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗。,72,NSCLC的不完全性切除指的是术后仍有肉眼肿瘤或淋巴结残留，或镜下切缘阳性、或最高纵隔淋巴结阳性等3种情况。因医学原因或患者意愿而不能接受手术

29、的，可切除的局部晚期NSCLC，按不可切除的局部晚期NSCLC处理。目前标准的治疗模式为含铂方案化疗与放射治疗的联合。,73,不可切除的局部晚期NSCLC的治疗共识,目前标准的治疗模式为含铂方案化疗与放射治疗的联合。同时化放疗模式优于序贯化放疗模式。如采用诱导化疗23个周期出现分期下调，病变转化为技术上可切除的NSCLC建议手术治疗。PS2的、不可切除的局部晚期NSCLC，建议行单独的姑息性放疗或化疗以减轻症状，延长生存期。,74,局部晚期NSCLC化疗方案选择的共识,局部晚期NSCLC可供选择的第二代含铂化疗方案有ET、MVP和MIP等。局部晚期NSCLC可供选择的第3代含铂化疗方案有GP、

30、DP和NP等。,75,非小细胞肺癌辅助化疗的疗效,手术VS手术+化疗含铂方案 死亡危险减少13%生存率2年增加3%5年增加5%结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著,76,需要术后放疗的高危人群,具有以下高危高危因素者 不正确的纵隔淋巴结清扫 淋巴结包膜外侵犯 多个纵隔淋巴结阳性 肿瘤靠近切缘不完全性切除的病例,77,乳腺癌化疗进展,78,美国癌症协会估计，2004年美国新诊断乳腺癌患者病例约217440例，有近40580患者将死于该病。在美国乳腺癌是最常见的妇女恶性肿瘤，在癌症死因中仅次于肺癌，居第二位。过去几十年里，美国乳腺癌的发生率稳步增长，但其死亡率却逐步下降。这得益于对乳癌的早期发现

31、和更有效的治疗。,79,绝大多数乳腺癌的病因尚不清楚，许多风险因素已经确定。这些风险因素包括：女性、年龄增长、有年轻乳腺癌患者的家族史、初潮早、绝经迟、高龄产第一胎、长期激素替代治疗、以前有过放射治疗史、乳腺良性增生病、BRCA1及BRCA2基因突变。然而，除性别为女性的年龄增长外，这些因素仅与少数乳腺癌有关。,80,乳腺癌是我国妇女最常见的恶性肿瘤之一,在部分城市已占妇女恶性肿瘤的首位。随着人们生活水平的不断提高,月经初潮的提前,生育、哺乳的减少,其发病率仍会继续增长。在我国乳腺癌的发病高峰年龄在4049 岁。内科的化疗及内分泌治疗在乳腺癌的治疗中,已占居了极其重要的地位。,81,乳腺癌的化

32、疗,全身化疗是乳腺癌得到根治的主要手段之一,几乎各期患者都会在一定时期需要进行内科化疗。,82,乳腺癌术后的辅助化疗,对于区域淋巴结转移阳性的乳腺癌患者，术后都应该接受辅助性化疗；对于区域淋巴结转移阴性的浸润性乳腺癌患者，应分为转移和复发低危和中、高危两组，低危组患者不需要术后辅助化疗，而中、高危组患者术后应予以辅助性化疗。,83,低危组患者必须同时符合以下四个条件：激素受体（ER和/或PR）阳性；肿瘤直径小于2cm；组织学分级为I级；年龄大于35岁。不能满足以上任何一个条件的患者均 属于中、高危患者。,84,高危人群包括：雌激素受体（ER）阴性；哺乳期或妊娠时所患乳腺癌；有明显的家族倾向者；

33、病理报告中有腺管或导管内有癌栓形成或神经受累及/或30岁以内的患者。,85,乳腺癌术后的辅助化疗,辅助化疗是乳腺癌治疗的重要组成部分,无论是绝经前还是绝经后的妇女,通过辅助化疗均能提高长期生存率、降低复发率和死亡率。乳腺癌联合化疗优于单药化疗。CMF 方案环磷酰胺(CTX)+氨甲蝶呤(MTX)+氟尿嘧啶(5FU)与单纯外科手术相比,15 年的无病生存率能提高10%15%。,86,含蒽环类药物的方案优于CMF 方案。含蒽环类 CTX+阿霉素(ADM)+5FU,CTX+ADM 的方案与CMF方案治疗绝经前淋巴结阳性乳腺癌,5 年无病生存率和总生存率分别为63%比53%和77%比70%。,87,紫杉

34、类药物(紫杉醇、泰索帝)的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破。对于高危乳腺癌,特别是雌激素受体(ER-),且有淋巴结转移的病人,可以考虑联合应用含紫杉类的联合方案。,88,目前认为术后辅助化疗的时间应为36 个月,一般给予46 周期化疗,给予更多周期化疗并不能提高疗效。对乳腺肿物大于1cm(淋巴结阴性或阳性)的原发乳腺癌需进行化疗。对于淋巴结阴性且直径小于1cm 患者,是否需化疗应行个体化分析,如病人年龄在35 岁以下或CerbB2 过度表达等,还需考虑化疗。,89,对于70岁以上的老年妇女,辅助化疗虽然能提高病人的生存率,同时需要考虑这部分病人对化疗药物毒性的耐受,应综合考虑各种因素,决定是否

35、化疗。如需化疗,哪种治疗方案更加适合病人应用尤为重要。,90,新辅助化疗,对局部晚期的乳腺癌、炎性乳腺癌、腋下淋巴结有融合的病人应进行术前化疗。术前化疗有以下优点:消灭微小转移灶;有可能防止耐药细胞株的形成;缩小肿物便于手术;化疗后临床和病理上的反应判断预后,并为进一步选择合适的治疗方案提供依据;降低肿瘤细胞的活力,减少远处播散的机会。,91,但新辅助化疗如无效则可能延误患者的手术治疗时间。新辅助化疗一般是在手术前给予24 周期以后再手术或放疗。常用的方案为CAF或含紫杉类方案,有效率可达90%。,92,晚期乳腺癌的化疗,从60 年代非蒽环类单药化疗联合化疗蒽环类单药治疗含蒽环类的联合化疗90

36、年代的紫杉醇、长春花碱类的联合化疗,新药的不断开发以及治疗水平的不断提高,达到有效率的提高和缓解期的延长,为晚期乳腺癌的治疗开拓了良好的前景。,93,如有以下情况之一者应首先考虑化疗:病变发展迅速;内脏转移如肝、肺广泛转移或皮肤受侵伴淋巴管转移;无病生存少于2 年;既往内分泌治疗无效;ER 和PR 阴性。,94,对于年龄 35 岁辅助治疗后无病生存期 2 年、出现骨和软组织转移,同时ER 和PR 阳性,应考虑内分泌治疗。对乳腺癌最有效的药物是蒽环类(如,ADM)、紫杉类、长春碱类(如,NVB)等。可根据病人的具体情况选用不同的药物。,95,常用方案,CMF CTX100mg/m2 po 第11

37、4 天或CTX500mg/m2 iv 第1,8 天，MTX40mg/m2 iv 第1,8 天，5FU500mg/m2 iv 第1,8 天，2128 天为一周期,3 周期为一疗程。CAF 或CAP CTX500mg/m2 iv 第1,8 天，ADM4050mg/m2iv 第1 天，5FU500mg/m2 iv 第1,8 天或顺铂(PDD)80mg/m2 第2 天或分3 天静脉点滴，21 天为一周期,3 周期为一疗程。,96,TA ADM40mg/m2 iv 第1 天，紫杉醇170mg/m2 iv 第2 天或泰索帝75mg/m2 iv 第2 天，21 天为一周期,3周期为一疗程。紫杉醇每周方案：紫

38、杉醇6090mg/m2 iv 第1,8,15 天或泰索帝40mg/m2 iv 第1,8,15天，卡铂350mg/m2 iv 第1 天，21 天为一周期,3 周期为一疗程。,97,NP 去甲长春花碱(NVB)25mg/m2 iv 第1,8 天，PDD80mg/m2 iv 第2 天或分3 天静脉点滴，21 天为一周期,3 周期为一疗程。,98,乳腺癌的内分泌治疗,内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现以后,使得乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择,并可预测疗效。凡是ER阳性的病人,不论年龄大小、月经状态、腋淋巴结状态和肿瘤大小,都应采用辅助的内分泌治疗。内分泌治疗的基本目的是降低或清除体内雌激素水平,

39、抑制乳腺癌细胞生长繁殖。内分泌治疗的最大优点是毒性反应小,有利于巩固治疗和难以接受化疗的ER(+)的病人。目前临床常用的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和LHRH 类似物。,99,抗雌激素类,他莫昔芬(三苯氧胺)为最常用的非甾体抗雌激素,主要作用机制是和身体的雌激素竞争癌细胞的雌激素受体(ER)和肿瘤细胞内的ER 竞争ER蛋白,起到抑制肿瘤细胞生长的作用。三苯氧胺的适应证主要为ER 阳性的患者,绝经前患者有效率30%40%,绝经后患者有效率在35%60%。三苯氧胺的用法一般为10mg 每日2 次或20mg 每日1 次。三苯氧胺的不良反应有面部潮红、恶心、阴道出血、分泌物增

40、多、外阴瘙痒、月经失调和子宫内膜增生。,100,芳香化酶抑制剂,主要用于已绝经后的晚期乳腺癌。绝经后乳腺癌患者的雌激素主要来自肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏等组织,由雄烯二酮及睾丸酮芳香化而成为雌激素。这些药物主要通过抑制肾上腺皮质合成甾体激素,并能阻止雄激素转变为雌激素从而发挥治疗作用。氨基导眠能(AG)是最早开发的芳香化酶抑制剂,此药的特异性不强,并能导致肾上腺功能的全面抑制,不良反应大,如疲倦、嗜睡、眩晕、恶心、呕吐等,临床应用受到限制。目前临床已选用高效、低毒、高选择的新一代芳香化酶抑制剂如:兰他隆,来曲唑,瑞宁得等。,101,LHRH 类似物,这类药物适用于绝经前或围绝经期的晚期患者,目的

41、与去势手术相同。主要是竞争垂体前叶的LHRH 受体,减少LH 和FSH分泌,从而使雌激素水平降低,这类药物有:诺雷德,抑那通。这类药物主要的不良反应是卵巢功能低下导致的各种症状如:多汗、头痛、性欲低下等。,102,孕激素类,主要是甲孕酮和甲地孕酮,此类药物通过抑制垂体前叶分泌LH、FSH 影响雌激素,并可抑制ER在细胞核内的积聚从而发挥抗癌作用。这类药物对绝经前后患者均有效,ER(+)、PR(+)患者效果更好。但其不良反应大,包括肥胖、食欲增加、血压升高等。很少用于乳腺癌的辅助治疗。对于卵巢切除,目前则很少应用。,103,综上所述,乳腺癌对辅助化疗有效,虽然化疗是绝经前高危病人的标准治疗,但对

42、ER(+)病人使其闭经可能会增加疗效,对ER(+)病人加用内分泌治疗会增加疗效。对具有中、低度复发危险、ER(+)的病人单用内分泌治疗或加适度化疗可能为最佳的治疗方案。,104,一般而言，乳腺癌（除了小叶原位癌LCIS的治疗，包括局部手术治疗、放射治疗（RT）或二者联合应用以及细胞毒类的化学治疗或激素治疗的全身治疗。根据一些预后和预兆的因子选择局部或全身治疗。这些因子包括肿瘤的组织学特征、原发癌的临床及病理特征、腋窝淋巴结状况、肿瘤激素受体水平、HER2/neu表达水平、有无可检查到的转移病变、有无合病症以及患者的年龄和是否已绝经等。男性亦可以发生乳腺癌，其治疗与绝经后的女性相似。,105,根

43、据治疗方法，乳腺癌可分为：1）单纯非浸润性癌，包括导管原位癌（DCIS）和小叶原位癌（LCIS）（0期）；2）可手术治疗的局部浸润性癌（临床I、II期和部分IIIA期肿瘤）；3）不能手术治疗的局部浸润性癌（临床IIIB、IIIC期和部分IIIA期肿瘤）；4）转移性或复发性肿瘤（IV期）。,106,单纯非浸润性癌（0期）小叶原位癌（LCIS）和导管原位癌（DCIS）与不典型增生或早期浸润性癌往往难以鉴别。因此，必须对所有病例进行病理检查，亦可进行诊断性双侧乳房X线摄影以明确有无多发性原发肿瘤存在并估计浸润性肿瘤的病变范围。治疗原位癌的目的是防止出现浸润性病变，或肿瘤局限于乳房时，对浸润成分做出诊

44、断。在病理检查、肿瘤再切除术或乳房切除术时发现有浸润性病变者，应根据浸润性乳腺癌相应分期指南进行治疗。,107,小叶原位癌（LCIS）LCIS发展为浸润性癌的危险性较低（超过15年发生率约为21%）因此单纯观察仍是确诊为LCIS妇女的首选。这种浸润性癌的预后较好，极少有患者在接受适当的观察时死于这一浸润性癌。在特殊情况下，可考虑行双侧乳房切除术和乳房重建术。接受观察治疗的LCIS妇女服用三苯氧胺是降低风险的一种对策。LCIS病人的随访包括5年内每6到12月进行一次体格检查，以后每年一次。没有行双侧乳房切除术的接受观察治疗的病人，建议每年行乳房X线摄影术检查。,108,导管原位癌（DCIS）乳房

45、X线摄影术或其它影像方法、体格检查或组织学活检证实病变广泛（即病变范围2个象限）的DCIS病人，需行全乳房切除术，但不需要淋巴结清扫。对绝大多数病变较局限的患者来说早期切除或再切除均可达到手术边缘阴性，因此，可选择保乳术或全乳房切除术。建议对肿瘤直径0.5cm的DCIS病人在行肿瘤切除术后进行辅助放疗。DCIS妇女的随访包括5年内每6到12月一次体格检查，以后每年一次。同时每年行乳房X线摄影术检查。,109,I，IIA，IIB或T3N1MO期浸润性乳腺癌所推荐的浸润性乳腺癌分期和检查员方法包括下列内容：体格检查、全血细胞计数、血小板计数、肝功能检验、胸部X光片、双侧乳房X线摄影术，如有必要行乳

46、房超声波检查、肿瘤雌激素和孕激素受体测定、HER2/neu表达水平和病理检查。如有条件，对选择保乳术的妇女行核磁共振（MRI）检查。,110,局部治疗 许多随机试验资料表明乳房切除术加腋窝淋巴结清扫（1类）或保留乳房的肿瘤切除术加腋窝淋巴结清扫和乳房照射术（保乳术）是大多数I、II期乳腺癌妇女的主要治疗选择，这两种治疗方法疗效相近。,111,如果有辅助化疗的指征，在化疗完成后应给予放疗（RT）。保留乳房的放疗可以与CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）化疗同时进行，但在放疗期间禁用甲氨蝶呤或小于2个剂量。,112,在一些患者中，术前给予化疗有效，使得保乳术成为可能。由于化疗的完全或近完全临

47、床缓冲较常见，因此，在乳房X线摄影术或超声波引导下经皮将夹子植入乳房内或用其它方法局限化疗前肿瘤体积有助于化疗后对原肿瘤部位的切除，且效果令人鼓舞。然而，在II期肿瘤患者中，术前化疗与术后辅助化疗相比无显著生存益处。,113,如果术前化疗几个周期后，肿瘤对化疗无效、轻微有效或出现疾病进展，则必须行乳房切除术加腋窝清扫，予以乳房重建。这些患者的术后治疗包括：个体化的化疗、肿瘤雌激素受体阳性时予以三苯氧胺治疗、胸壁和锁骨上淋巴结放疗RT。,114,全身辅助治疗局部手术治疗后，应考虑全身辅助治疗。最近出版的早期乳腺癌试验合作组的新资料，对有关辅助性多药物化疗和三苯氧胺治疗进行综合分析，结果显示：所有

48、70岁以下的年龄组患者的复发率和死亡率出现了明显的下降。因此，该指南推荐对年龄70岁以下患者，不必考虑年龄大小，一律予以辅助治疗。,115,对那些激素受体阳性的乳腺癌患者予以激素辅助治疗，而不必考虑是否绝经、年龄和HER2/neu水平。但下列情况除外：淋巴结阴性且肿瘤直径小于或等于0.5cm或肿瘤直径为0.6-1.0之间且有预后好的特征。对绝经前和绝经后的妇女来说，三苯氧胺是非常肯定的辅助激素治疗。,116,III期浸润性乳腺癌IIIA期患者分成：临床T3、N1、MO病变。局部晚期乳腺癌能够手术的通常是临床T3、N1、M0病变患者,不能手术的局部进展期乳腺癌(临床IIIA、IIIB、IIIC期

49、，T3N1M0除外)。目前，不能手术的局部进展期乳腺癌，标准治疗方案是以蒽环类为主的术前化疗。,117,不宜手术的III期肿瘤患者，如在术前化疗期间病情进展，则应考虑姑息剂量的照射治疗，以加强局部控制。在所有该亚群患者中，局部治疗后进一步全身辅助治疗认为是标准的方法，对激素受体阳性或激素受体情况不明的患者应加用三苯氧胺治疗。III期肿瘤妇女治疗后的随访与早期浸润性乳腺癌妇女相同。,118,监测与随访,治疗后的随访最好由治疗小组成员来进行，它包括正规的体格检查和乳房X线摄影术。保留乳房治疗的患者，在完成保乳术后放疗近6个月时，进行第一次随访的乳房 X线摄影。不包括常规的碱性磷酸酶（AKP）和肝功

50、能检查。测定乳腺癌肿瘤标记物和对无症状的患者常规骨扫描，对患者生存或减少肿瘤复发并无益处，因此不推荐使用。,119,三苯氧胺在绝经妇女中有引发子宫内膜癌的危险。建议：具有完整子宫内膜的妇女，服用三苯氧胺时，应每年一次骨盆检查和对任何可能出现的阴道斑点进行快速评估。在无症状的妇女中，不推荐常规子宫内膜活检和超声检查。作为对任何群体妇女的筛选检验，没有一个检验认为是有效的。,120,保乳术局部复发的妇女应做全乳房切除术。局部治疗后仍有局部复发的妇女，应考虑全身化疗或激素治疗，与全身复发的患者相似。对全身复发的乳腺癌患者进行治疗可以延长生存期和提高生活质量，但不能治愈。因此，应选用毒性最小的治疗方法