CRPC进展..ppt

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1、CRPC治疗进展,前列腺癌疾病进程,Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.Hofland J,et al.Cancer Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.,*LHRH：促黄体激素释放激素,经LHRH*激动剂和,无症状,有症状,肿瘤体积和活性,转移前,影像学转移,化疗抗雄激素治疗后 死亡 化疗后,雄激素去势治疗 局部治疗时间,晚期前列腺癌（去势抵抗）,前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPC,积极监测 放疗 根治性前列腺切除术(RP),根治性前列腺切除术(R

2、P)盆腔淋巴结清扫 放疗 去势治疗（ADT）,风险程度,推荐治疗方案,欧洲泌尿科学会(EAU)指南,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,低危局限性前 列腺癌,积极监测随访 观察等待,中危局限性前 列腺癌,观察等待治疗 根治性前列腺切除术(RP)放疗,积极监测观察 根治性前列腺切除术（RP）盆腔淋巴结清扫,高危局限性或 局限性进展期 前列腺癌,观察等待治疗 根治性前列腺切除术(RP)盆腔淋巴结清扫,转移性 前列腺癌,观察等待治疗 去势治疗（ADT）抗雄激素治疗,去势治疗（ADT）放疗,去势抵抗性前 列腺癌（CRPC）,无限期持续去势治疗（ADT）细胞毒性治疗 多西他赛/米托蒽醌+泼尼松/氢化可

3、 的松、卡巴他赛、阿 比特龙 放疗 双磷酸盐、地诺单抗 紧急干预治疗（脊髓手术或减压放疗）,维持去势睾酮水平 临床试验 观察 抗雄激素撤除治疗 多西他赛、米托蒽醌、阿比特龙、卡巴他赛,目前国际指南推荐治疗方案,盆腔淋巴结清扫 去势治疗（ADT）,放疗 去势治疗,放疗 去势治疗（ADT）非类固醇抗雄激素治疗,根治性前列腺切除术(RP)放疗,酮康唑、类固醇、己烯 雌酚 或其他雌激素治疗 地诺单抗或唑来膦酸 Sipuleucel-T治疗 放疗,CRPC,去势抵抗性前列腺癌(Castrate-resistant Prostate Cancer,CRPC),接受药物或外科去势治疗并且睾酮水平达到去势水平

4、(50ng/ml)患者出现PSA上升，或影像学证据提示前列腺癌进展。,CRPC的定义-AUA标准,CRPC的定义-CUA标准,经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具备以下2个条件：血清睾酮达到去势水平（50ng/dl或者1.7nmol/L）。间隔1周，连续三次PSA上升，较最低值升高50%以上。非转移性CRPC、转移性CRPC（mCRPC）,2014 CUA 前列腺癌诊断治疗指南,转移性CRPC（mCRPC）,*M=转移。如果存在一个以上的转移部位，则采用最高分类。pM1c为最高分类。,M0M1M1aM1bM1c,无远处转移有远处转移非局部性淋巴结骨转移罹患或未

5、罹患骨科疾病的其他部位的转移,影像研究99mTc-MDP闪烁成像术(骨扫描)10磁共振成像(MRI)11计算机断层扫描(CT)12,描述广泛用于检测高风险或晚期前列腺癌患者骨转移帮助对前列腺癌进行定位和分期观察前列腺区域的解剖学状况用于检测结节转移性疾病不用于确定局部扩散前列腺癌,前列腺癌转移程度的分期类别(AJCC),鉴别转移性前列腺癌的放射学方法,American Joint Committee on Cancer.Prostate Cancer Staging.7th ed.Chicago,IL:American Joint Committee on Cancer;2009.,前列腺癌肿

6、瘤细胞可产生雄激素以促进自身生长,肿瘤本身可以产生雄激素，从而无需依赖于其它来源的睾酮。尽管接受了ADT治疗，CRPC患者肿瘤组织中的雄激素水平仍足以激活雄激素受体。在转移性前列腺癌细胞中，不论是利用肾上腺雄激素前体还是重新产生雄激素，与雄激素产生有关的酶均增加。,Locke JA,et al.Cancer Res.2008;68(15):6407-6415.Mohler JL,et al.Clin Cancer Res.2004;10:440-448.Titus MA,et al.Clin Cancer Res.2005;11(13):4653-4657.StanbroughM,etal.C

7、ancer Res.2006;66(5):2815-2825.,在CRPC中，即使低水平的雄激素也可促进肿瘤生长,临床前研究显示，肿瘤对其微环境中的低水平雄激素的敏感性不断增高是导致CRPC的原因之一肿瘤通过增加和/或保持雄激素受体数量稳定，以尽可能利用所有的雄激素雄激素受体对低水平雄激素更加敏感，提高了二氢睾酮促进肿瘤生长的效应,Chen CD,et al.Nat Med.2004;10(1):33-39.Gregory CW,et al.Cancer Res.2001;61:2892-2898,在CRPC中进一步降低雄激素水平可能带来临床获益,睾酮的去势水平通常定义为 50ng/dL一项对

8、采用ADT治疗的男性非转移性前列腺癌患者（N=73）的回顾性研究确定了具有临床意义的睾酮水平，结果发现更大比例的患者睾酮水平降至 20 ng/dL后无PSA进展生存期更长,National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines;2010.Oefelein MG,et al.Urology.2000;56(6):1021-1024.Morote J,et al.J Urol.2007;178:1290-1295,1.0,0.8,0.6,0.4,20-50 ng/dL,0.2,0.0,0,24,48,72,96

9、,120 144 168,192 216,240,ADT治疗时间(月),累积PSA无进展生存率,20 ng/dL,50 ng/dL,P=0.0207,mCRPC仍依赖于雄激素的生成,mCRPC肿瘤和基质细胞内增加雄激素生物合成的表达，导致睾酮和双氢睾酮的水平增加。,Stanbrough M,et al.Cancer Res,2006;66(5):2815-2825,通过免疫组化分析AKR1C3蛋白的表达（石蜡切片）,AKR1C3介导雄烯二酮向睾酮的转化。,随着时间推移，尽管雄激素处于去势水平，但是mCRPC肿瘤细胞可能具有增殖的能力,Pienta KJ,Bradley D.Clin Cance

10、r Res,2006;12(6):1665-1671,肿瘤细胞如何在雄激素去势水平条件下存活？,肿瘤可能通过胞内过程自身产生雄激素以满足进展需要1肿瘤（组织）中雄激素水平足以激活雄激素受体（AR）信号转导2,3在雄激素受体过表达的情况下，肿瘤可能对低水平雄激素也敏感3雄激素仍然是肿瘤进展的主要驱动因素，甚至微量雄激素仍可导致肿瘤生长4降低雄激素的生成至最低水平是mCRPC治疗的关键4,5,1.Stanbrough M,et al.Cancer Res,2006;66(5):2815-28252.Montgomery RB,et al.Cancer Res,2008;68(11):4447-44

11、543.Chen CD,et al.Nat Med,2004;10(1):33-394.Pienta KJ,Bradley D.Clin Cancer Res,2006;12(6):1665-16715.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991,肿瘤细胞内雄激素合成可能导致前列腺肿瘤生长,Hofland J,et al.Cancer Res,2010;70(3):1256-1264,AR的基因改变可能促进肿瘤进展,高达50%的mCRPC肿瘤存在AR突变1未治疗的肿瘤中罕见AR突变大多数AR突变是功能获得型突变1AR表达水平增加使AR对低水平雄激

12、素敏感部分点突变可能导致“异位”（promiscuous）AR激活1,2,1.Koochekpour S.Asian J Androl,2010;12(5):639-6572.Taplin M.Expert Rev Anticancer Ther,2008;8(9):1495-1508,降低雄激素的生成是mCRPC治疗的关键,前列腺肿瘤对雄激素敏感，即使是低水平的雄激素仍可能使肿瘤生长1降低雄激素的生成至最低水平是mCRPC治疗的关键2,1.Chen CD,et al.Nat Med,2004;10(1):33-392.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10)

13、:981-991,泽珂（醋酸阿比特龙片）全源阻断雄激素生物合成,一种新型口服雄激素生物合成抑制剂作用机制：通过抑制17-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成1-3,1.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-9912.Attard G,et al.J Clin Oncol,2008;26(28):4563-45713.泽珂药品说明书,前列腺癌疾病进程,Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.Hofland J,et al.Cancer

14、 Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.,*LHRH：促黄体激素释放激素,经LHRH*激动剂和,无症状,有症状,肿瘤体积和活性,转移前,影像学转移,化疗抗雄激素治疗后 死亡 化疗后,雄激素去势治疗 局部治疗时间,晚期前列腺癌（去势抵抗）,前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPC,是否有新型药物可以抑制合成通路,Mostaghel,E.A.Best Practice&Research Clinical Endocrinology&Metabolism 22:243-258.Penning,T.M.(2010).Diabetes and Obesity 17:233-239.,总结,前列腺癌与雄激素密切相关，激素治疗是前列腺癌的基本治疗理论去势抵抗性前列腺癌(CRPC)仍为雄激素依赖性癌症前列腺癌肿瘤细胞自身可以产生雄激素，所以前列腺癌三相产生雄激素在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，降低雄激素水平有助于延长患者生存期CYP17是雄激素合成过程中的重要代谢酶，抑制CYP17可从源头减少雄激素水平,让我们共同期待,