合贝爽(地尔硫卓)注射剂的临床应用.ppt

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1、合贝爽（地尔硫卓）注射剂的临床应用,关于钙通道阻滞剂(CCB),CCB类的分子式,硝苯地平,氨氯地平,地尔硫卓（Herbesser）,苯丙氮卓,二氢吡啶,非二氢吡啶类,二氢吡啶类还包括尼卡地平,巴尼地平,尼伐地平,尼索地平,尼群地平,马尼地平,贝尼地平,非洛地平,依福地平,西尼地平,阿雷地平等,二氢吡啶类,CCB的分类和特性,血管减压的效果=抗高血压,刺激信号传导的效果=抗心律失常,中间类型=抗高血压、抗心律失常,CCB的作用机制,钙离子内流引起了血管和肌肉的收缩，产生了心脏刺激（交感神经）和传导(房室结)CCB通过与细胞壁的钙通道结合抑制钙离子从细胞外流入细胞内。*CCB的选择性:血管 心肌

2、(收缩),Ca2+,CCB,肌浆网,L 型钙通道,Ca2+pomp,Ca2+,收缩,Ca2+,肌动蛋白与球蛋白,血管平滑肌,电压的灵敏度依赖 受体依赖,每种CCB的钙通道结合位置,BTZ(合贝爽),DHP(硝苯地平),PAA(维拉帕米),L型的钙通道,*钙通道按结构和位置分类可分为 L,T,N,P,Q and R 型.*L型钙通道包括1、2、五种亚基*CCB与L型钙通道的1亚基结合，抑制了钙离子内流.,钙离子,浅,深,稳定,合贝爽 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂,简要概述,关于钙通道阻滞剂(CCB),合贝爽的药理作用,1.抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管,2.抑制心肌细胞Ca内流,冠脉血管扩张

3、,末梢血管扩张,降低心率抑制心肌耗氧量,抑制Ca内流,高血压,心绞痛,延长房室结传导,3.抑制窦房结、房室结,心律失常,合贝爽和二氢吡啶类的区别,1.心脏相关药理作用,心率心内膜血流,心率,高血压患者心率与死亡率的相关性-弗莱明翰研究-,0,10,20,30,40,50,60,under65,65-74,75-84,85,心率(beats/min),冠心病,心血管疾病,所有原因,Gillman MW et al:Am Heart J 125 1148(1993),Subjects：Hypertension 5209 patients,methods：investigate the associ

4、ation of heart rate with mortality rate,Age-adjusted 2year rate/1000,死亡原因,【data from the Framingham Study】,2倍,高血压患者心率越高 死亡率越高!,较快的心率增加了心肌的压力，导致心内膜血流受到抑制。心肌梗死的患者心率与死亡率紧密相关。为什么降低心率有益于心脏？,通过增加心内血流减少心肌的压力，使心肌免于缺血。,弗莱明翰研究表明,合贝爽治疗后血流动力学的改变,10,30,60,100,3,10,-40,-80,-120,mm,m/kg,0,100,50,-50,Decrease in BP

5、,Change in HR,0,HER,硝苯地平,et al：JPharmacobioDyn9554（1986）,合贝爽vs硝苯地平（DHP）,硝苯地平增加心率合贝爽降低心率！,Method:Each preparation was administered in the spontaneous hypertension rat,弗莱明翰研究!合贝爽更佳,合贝爽24小时血压、心率疗效,血压的改变,心率的改变,Y Kawano et al.Blood Pressure Monitoring 2000,5;181-185,13 Patients(aged 642 years)were admini

6、stered placebo ordiltiazem(90-180mg once daily)for 4 weeks each.,Method:,Blood Pressure(mmHg),Heart Rate(beats/min.),稳定的24小时降血压和降心率效果!,合贝爽的心脏保护效果,心脏缺血的改善,降低心率,（times/24hr）,P0.03,P0.01,P0.02,P0.01,Myocardial ischemia(ST segment depression),HR,Control,Control,HER,HER,Nifedipine,Nifedipine,Method:Frequ

7、ency of myocardial ischemia were compared in 20 patients with Stable angina during 3-week alternative administration of HER and nifedipine using Holter monitor(D.B.T),Fishman W.et al:Circulation 77(4)774-786(1988),与硝苯地平对照,3.92.9,8.16.4,8.16.2,85.314.1,76.215.1,89.117.3,合贝爽比硝苯地平有更好的心脏保护效果！,心率控制对心肌缺血改

8、善非常重要!,快速降低血压,心率,增加心肌耗氧,减少心内膜血液,心肌缺血,体内的交感神经活性反射性增强,释放儿茶酚胺,心律失常,损害心肌,为什么二氢吡啶类CCB增加心率?,心内膜血流,心内膜血流在舒张过程中可见,降低心率促进了心脏舒张并且使冠状动脉血流到达可能缺血的心内膜心肌。,收缩时,心内压力由心脏收缩产生压迫位于心内膜层得冠状动脉，于是冠脉血流短暂减少；舒张时，心内压力降低而冠脉血流得以维持。,舒张压,舒张,收缩压,收缩,心内压力,Muramatsu J,et al:Mebio 7:37,1990,合贝爽降低心率延长舒张时间增加心内膜血流改善心肌缺血,心内膜,心内膜血流的改善效果,心内膜血

9、流的增加,心外膜血流的增加,Methods:Nifedipine or Herbesser was administered in dogs and bloodstreams in endocardium and epicardium were measured.BP reduction was compensated by Phenylephrine(stimulator).,Zyvolosky et al.:Jpharmacol Exp Ther 222 494（1982）,硝苯地平组,硝苯地平组,合贝爽组,合贝爽组,合贝爽:心外膜 12%/心内膜 48%硝苯地平:心外膜 61%/心内膜

10、9%,合贝爽扩张冠状动脉血流改善 心内膜血流增加!,-与硝苯地平对照-,血流在心外膜、心内膜的变化,对照组,对照组,front,back,右心室,LV,缺血倾向,心肌缺血改善是通过：增加冠脉血流量(氧供)降低心脏功能（合贝爽的两种疗效）,心肌缺血的两种疗效,强大的扩张冠状动脉的疗效和扩张侧枝血管疗效,温和的降压疗效和降心率的疗效,改善心肌缺血的氧供需平衡,小结;心脏保护效果,2.临床疗效,缺血性心脏病 高血压,合贝爽对缺血性心脏病的疗效,心绞痛,心绞痛短暂的供氧不足导致心绞痛疼痛.,心肌梗死由于血管完全闭塞，氧供停止，然后心肌细胞部分坏死.,梗死区(坏死),氧气,血管壁,血液,动脉粥样硬化,什

11、么是缺血性心脏病?(coronary artery disease),100%梗阻,1.冠状动脉的问题,2.增加心肌耗氧,心肌耗氧,氧供,氧需,运动,压力,痉挛,动脉粥样硬化,心肌缺血的原因,器质问题(动脉硬化),功能问题(冠脉痉挛),突发性冠状动脉平滑肌异常收缩,冠状动脉的两大主要问题,1.按致病模式 分类,2.按治病机制 分类,静息型心绞痛,劳力型心绞痛,混合型心绞痛,器质性心绞痛,混合型心绞痛,血管痉挛性心绞痛,心绞痛的分类,3.按病程分类,稳定性心绞痛,不稳定性心绞痛,(心肌梗死),症状很可能恶化成为心肌梗死,发生在日常劳作时或劳作后,在休息时发生如睡眠中或清晨,急性冠脉综合征,变异性

12、心绞痛,ST 抬高,ST 降低,ST 降低,可逆,*心电图：超声心动图,ECG,注意!,合贝爽对缺血性心脏病的疗效,心律失常,心律失常的原因,心律失常：不规则的心跳,运动,精神压力,紧张,酒精、咖啡因,心脏疾病,内分泌疾病,血液中电解质异常,药物,“节律异常”,合贝爽对缺血性心脏病的疗效,改善心肌氧的供需平衡抑制冠状动脉痉挛心肌保护作用抗动脉粥样硬化作用,每一种机制独立或交互发挥临床疗效,临床疗效证据,1、心绞痛,静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛临床疗效和安全性观察（DUAP）,地尔硫卓协作组 胡大一等 中华介入心脏病学杂志2000年2月第8卷第1期,用药方法（心绞痛患者）,入选时无AP发作,入选

13、时有AP发作,以100g/min静脉点滴维持48小时,地尔硫卓注射液,以症状消失时的剂量（大剂量为200g/min）静脉维持48小时,每5分钟递增10g/min,可合并用药：ASA、肝素等须停止使用：受体阻滞剂、其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物,DUAP-1,DUAP-1 结 果,DUAP-1 静脉点滴地尔硫卓前后血压、心率变化,收缩压（mmHg）,舒张压（mmHg）,心率（次/分）,用药前与用药后5分钟相比 P0.0001,DUAP-1 不同剂量疗效比较,研究目的：评价地尔硫卓与硝酸甘油对治疗不稳定心绞痛的临床有效性及安全性 试验方法：多中心、开放、随机、平行对照试验,DUAP-2,DUAP-2

14、用 药 方 法,100g/min起始,20g/min起始,每5分钟递增10g/min,150g/min维持,60g/min维持,UAP发作或未缓解,UAP发作或未缓解,200-300g/min维持48h,80-100g/min维持48h,DIL组（104例）,NTG组（109例）,每5分钟递增10g/min,可合并用药：ASA、肝素等须停止使用：受体阻滞剂、其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物,DUAP-2治疗期间症状改善情况,#：两治疗组组内给药前后对比 p0.001,40,*p0.05+p0.01#p0.001,DUAP-2 用药48小时内心率变化,41,DUAP-2用药48小时血压变化,42,DU

15、AP-2用药48小时内率压积,*p0.05,结论,减慢心率的钙拮抗剂地尔硫卓静脉制剂对治疗不稳定心绞痛安全有效，与静脉硝酸甘油相比更能降低难治性心绞痛发生的危险。,DUAP-2,静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛的疗效评价,武汉地尔硫卓临床试验研究协作组中华心血管病学杂志2002年10月第30卷第10期,用药方法,静点剂量1g/kg.min,有效剂量维持静点 48 小时,仍有发作,加量至3g/kg.min,仍有发作,加量至5g/kg.min,仍有发作,更换治疗方法,发作消失,入选心绞痛患者,入选时心绞痛发作,静推合贝爽10mg,入选时无心绞痛发作,未发作/发作消失,则直接静点,口服合贝爽胶囊治疗,发

16、作消失,46,研究结果（一）,研究结果（二）,所有96例治疗有效的患者，随用药时间的延长和/或药物剂量的增加，其心率、血压和率压积均逐渐下降，与基础值（开始用药即刻）相比差异有显著性意义 共有16例患者在入选时心绞痛正在发作，按试验方案给予地尔硫卓10mg静脉推注，所有患者的心绞痛均在12.938.91分钟内完全缓解,为了排除剂量更改因素的影响，对1g/kgmin剂量有效的患者进一步做亚组分析，可见心率、血压和率压积随时间推移的下降趋势，约在用药612h后达到稳态，临床上与之相伴随的是患者心绞痛得到控制。,研究结果（三）,舒张压,率压积,心率,收缩压,（时点0代表开始用药即刻）,研究结果（四）

17、,有68例患者在心绞痛发作时有心电图ST-T的变化，表现为相应导联的T波低平或倒置（4例）、ST段下移（58例）及ST段抬高（6例）；在应用地尔硫卓后共有36例（53%）患者的ST-T变化有明显改善或恢复正常，其中20例发生在用药后0.5h内，12例发生在用药后24h内，4例发生在用药后48h内。,副作用及临床事件,未见药物相关性严重心律失常发生未见低血压、心功能不全及AMI发生,7/102例事件,4例出现一过性I度AVB，1例出现左束支传导阻滞，未予处理自行恢复,1例不完全右束支阻滞的患者用药后出现完全性右束支传导阻滞伴度型AVB，改用口服合贝爽胶囊后，心电图恢复至用药前的水平,1例出现窦性

18、心动过缓，经阿托品治疗后恢复正常，继续使用地尔硫卓未再发生心律失常,结 论,地尔硫卓降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，在短期和较小剂量（1-3g/kg.min）下使大多数不稳定性心绞痛患者的发作得到控制，避免了更严重心肌缺血事件的发生,为患者接受治疗赢得时机在治疗剂量（1-5 g/kg.min）下副作用发生率低，且轻微可以作为治疗不稳定心绞痛的一线乃至首选用药,2、室上性快速心律失常,2006 ACC/AHA/ESC 房颤治疗指南将地尔硫卓作为房颤快速心室率控制的I类推荐,1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静推0.25mg/kg，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时

19、维持。2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.3、在此指南中，可达龙作为II线治疗药物。4、指南明确把控制心室率和预防血栓栓塞放在了更重要的位置,2010 ESC 房颤指南将地尔硫卓作为房颤快速心室率控制的IA类推荐,著名心内科专家马长生、杨新春对合贝爽控制房颤快速心室率给予高度评价,详见中国医学论坛报 2011年5月12日,静脉地尔硫卓控制快速房颤心室率临床研究（DRAF）,胡大一等 中华心律失常学杂志 1998年;2:1,入 选 条 件：1.房颤持续超过1小时2.心室率120bpm3.心功能-级排 除 条

20、 件：1.严重低血压或心源性休克2.急性心肌梗死3.房颤伴预激综合征旁路前传4.、房室传导阻滞或病窦史心室率控制有效指标：1.心室率100bpm；2.用药后心室率比用药前基础心室率下降20%。,研 究 方 法,DRAF,DRAF 入选患者的心功能分级,86,144,56,35,人数,I 级,II 级,III 级,IV 级,NYHA分级,26.9,44.8,17.4,10.9,比例%,321,总例数,100.0,DRAF,给 药 方 法,注射后观察15分钟,地尔硫卓注射剂10mg+10ml生理盐水，5min静脉推注,心室率小于120bpm,心室大于120bpm,再给予10-15mg静脉注射，观察

21、20分钟,以10-15mg/小时静脉滴注5-6小时,以10-15mg/小时静脉滴注5-6小时,静脉滴注地尔硫卓10-15mg/h 总有效率94.3%（P0.01）,102.113.6bpm,82.113.9bpm,结 果,DRAF,141.04.2bpm,结 果,DRAF,静脉注射对血压影响,mmHg,P0.001,mmHg,静脉点滴对血压影响,P0.05,P0.05,地尔硫卓对心功能的影响：随心室率的下降，自觉症状好转，肺部啰音减少，无一例出现临床心功能的恶化。,结 果,DRAF,不 良 反 应,DRAF,2例/321例,面部潮红,停药后消失,静脉注射地尔硫卓10mg后，以10-15mg/h

22、速度维持静脉滴注对房颤快速心室率的控制安全、有效。,结 论,DRAF,地尔硫卓与美托洛尔控制心室率比较,Ref：Demircan.EMJ.2005:411,目的：比较地尔硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房颤,室率120次/分；随机按照1：1：1分至三个组,地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究,Chung-Wah Siu,et al.Crit Care Med 2009,37(7):2174-2179,地尔硫卓组3小时取得较好控制效果,Chung-Wah Siu,et al.Crit Care Med 2009,37(7):2174-2179,地尔硫卓、胺碘酮、地高

23、辛控制室率比较,After the first hour of treatment,the mean ventricular rate in patients assigned to diltiazem was persistently the lowest among the three groups(*p0.05 diltiazem vs.digoxin or amiodarone).,Ref：Chung-Wah Siu,et al.Crit Care Med 2009,37(7):2174-2179,3、高血压急症,2010版中国高血压防治指南于2011年5月15日正式发布,2010版中

24、国高血压防治指南高血压急症静脉用药部分,地尔硫卓 剂量:10mgIV 5-15ug/kg/min IV起效时间：5分钟 持续时间：30分钟,静脉合贝爽治疗高血压急症,Kaoru Onoyama,et al.Current Therapeutic Research 42(6)1223,1987,73,收缩压、舒张压及心率在治疗前与静脉点滴后的变化,74,单次静脉推注地尔硫卓10mg后对血压和心率的影响,静脉点滴及推注地尔硫卓对高血压急症的治疗效果,给药剂量及方法讨论,在本次研究中使用的剂量是：静脉点滴5-40 g/kg/min单次静脉推注在3-5分钟之内推注10mg静脉推注起效较快，但静脉点滴效

25、果更好。,副作用讨论,本研究中，出现1例阵发性房室结阻滞。随着地尔硫卓血药浓度的增加，可以延长房室结传导时间，这主要由于药物蓄积所致。异丙肾上腺素可以纠正由地尔硫卓引起的房室传导阻滞，但试验中的病例在停药后即可恢复正常了。,地尔硫卓降压过程中不影响靶器官血流,高血压急症治疗目标是迅速降低血压，同时在降压过程中应保持器官血流不致减少。持续静脉点滴地尔硫卓，剂量从5-40 g/kg/min，在6小时内从高血压水平降至正常水平，同时不影响生命器官血流。静脉点滴地尔硫卓在治疗高血压急症中非常有效。,地尔硫卓注射液治疗高血压急症RCT研究,结论：地尔硫卓注射液治疗高血压急症安全、有效，与硝普钠相似，而在

26、降低心率作用方面更优于硝普钠。,PJCCPVD February 2010,Vol,18 NO.2,使用方法：地尔硫卓50mg溶于5%的葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液50ml中静脉泵入，根据血压调整速度5-15ug/kg/min,我科自2002年始在主动脉夹层患者术前控制血压及心率静脉联合使用硝普钠、合贝爽、乌拉地尔，取得了较好的疗效。临床观察用药后60 min心率显著下降，比用药前下降了(215)次min，总有效率达到100，用药后30 min收缩压、舒张压明显下降。用药后6 h收缩压降至(1262111)mmHg，舒张压降至(80381)mmHg。药物副作用出现较少。,目前即使在西方发达国家，主动脉夹层患者的病死率仍为22.7%。我科2002-2009年主动脉夹层患者的总体病死率为18.4%(56/304)，低于相关临床报告。,谢 谢！,