规范血液透析过程中抗凝技术及技巧.ppt

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1、,解放军总医院、全军肾脏病研究所 孙雪峰,规范血液透析过程中抗凝技术及技巧,血液透析是目前治疗急、慢性肾衰竭最主要的治疗方法。,血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂。,如何合理应用抗凝剂,？,保持良好体外循环状态预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。,提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行,血液透析应用抗凝剂的目的,血液透析抗凝治疗的工作流程,评估治疗前患者凝血状态,为什么治疗前需要评估患者的凝血状态,需要进行血液透析治疗的患者因原发疾病、炎症反应、感染、应激等因素普遍存在血管内皮细胞损伤、

2、凝血活性亢进及血小板活化，处于高凝血状态常常接受各种手术和合并消化道出血等存在出血风险或表现；尿毒症患者存在血小板功能障碍,血液透析抗凝治疗是一个精细的治疗治疗前必须正确评估患者的凝血状态,？,评估治疗前患者凝血状态,评估患者出血性疾病发生的风险 有无血友病等遗传性出血性疾病是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔疮等潜在出血风险的疾病是否存在严重创伤或外科手术后24小时内,评估治疗前患者凝血状态,评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险明确患者是否患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病既往是否存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心

3、肌梗死等血栓栓塞性疾病有无有效循环血容量不足和低血压状态有无先天性抗凝血酶缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶从尿中丢失过多是否长期卧床或合并严重的创伤、外科手术、急性感染。,评估治疗前患者凝血状态,外源性凝血系统状态的评估凝血酶原时间（PT）凝血酶原活动度国际标准化比值（INR）,PT、凝血酶原活动度和INR延长、凝血因子存在数量或质量的异常血中存在抗凝物质PT、凝血酶原活动度和INR缩短外源性凝血系统活化，易于凝血、发生血栓栓塞性疾病,评估治疗前患者凝血状态,内源性凝血系统状态的评估部份凝血活酶时间（APTT）凝血时间（CT）活化凝血时间（ACT）,APTT、CT和ACT 延长、凝血因子存在数

4、量或质量的异常血中存在抗凝物质APTT、CT和ACT 缩短内源性凝血系统活化，血液高凝状态,评估治疗前患者凝血状态,凝血共同途径状态的评估内、外源凝血系统各项指标均延长患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质检测纤维蛋白原（FIB）凝血酶时间（TT）FIB水平正常血中存在抗凝物质FIB功能异常。内、外源凝血系统各项指标均缩短患者存在血液高凝状态，易于发生血栓栓塞性疾病,评估治疗前患者凝血状态,血小板活性状态的评估全血血小板计数和出血时间（BT）血小板数量减少伴出血时间延长患者止血功能异常，易于出血血小板数量增多伴出血时间缩短易于产生血小板性血栓单位时间内血小板数量进行性降低血小板膜糖蛋白-14

5、0血中GMP-140阳性血小板数量D-dimer,评估治疗前患者凝血状态,止血功能障碍手术或外伤创口血小板数量减少或功能障碍内皮细胞损伤凝血功能障碍凝血因子缺乏或功能异常长期服用抗凝药物内皮细胞损伤止血功能障碍+凝血功能亢进内皮细胞损伤,动脉针管端反映体内凝血状态,静脉针管端反映体外循环凝血状态,检测凝血指标：内源性：APTT、CT和ACT 外源性：PT、INR共同途径：Fbg、TT血小板活化：计数、BT,如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态,血液透析抗凝治疗的工作流程,增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、甲磺酸萘莫司他、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹

6、林等,血液透析常用的抗凝剂,肝素,普通肝素（heparin）为分子量500020000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素作为抗凝血酶（AT）的辅助因子，能增强AT与凝血酶、活化型凝血因子a、a、a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，AT可与a结合，抑制组织因子/a复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。,低分子肝素（LMWH）：,分子量200012000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。,ATIII,五聚糖,标准肝素,Xa因子,IIa因子,低分子肝素,肝素和低分子肝素抗凝机制,2

7、500道尔顿%,肝素的分子量分布与功效,Nadroparin速碧林,Enoxaparin克赛,Dalteparin法安明,Parnaparin栓复欣,ardeparin,tinzaparin,CY 222,certoparin,Heparin(PM)普通肝素,普通肝素,15000,6000,5400,4500,抗因子Xa活性抑制凝血酶的产生,PF4敏感性白蛋白非特异性结合抗凝血酶活性,局部枸橼酸盐抗凝法,钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，

8、产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。,既避免了肝素的副作用，也不增加滤器凝血的机率,阿加曲班（Argatroban）,为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。,主要在肝脏代谢，25%从肾脏排出，但肾脏功能不全不影响其代谢。半衰期为1520分钟。本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶Argatroban监测指标为APTT，其血中浓度与A

9、PTT 呈直线关系。大剂量使用有出血的危险,阿加曲班（Argatroban）,选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。,选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。,明确抗凝剂的使用禁忌,不宜选择肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素过敏史肝素诱发的血小板减少症(HIT)合并明显出血性疾病血浆抗凝血酶活性50%不宜选择阿加曲班合并明显肝功能障碍的患者,明确抗凝剂的使用禁忌,不宜选择枸橼酸钠合并严重肝功能障碍低氧血症（动脉氧分压60mmHg）和/或组织灌注不足代谢性碱中毒高钠血症的患者不

10、宜使用抗血小板药物血小板生成障碍或功能障碍加强抗血小板治疗血小板进行性减少、伴血小板活化或凝血功能亢进,血液透析抗凝治疗的工作流程,选择抗凝剂种类,选择普通肝素作为抗凝药物 临床上没有出血性疾病的发生和风险；血浆抗凝血酶活性50%以上；血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量正常或升高选择低分子肝素作为抗凝药物 临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶活性在50%以上，血小板数量基本正常；但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险,选择抗凝剂种类,选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗

11、凝药物，或采用无抗凝剂的方式实施血液净化治疗临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长合并肝素诱发的血小板减少症，或先天性、后天性抗凝血酶活性在50%以下,选择抗凝剂种类,选择抗血小板药物作为基础抗凝治疗 以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进选择低分子肝素作为基础抗凝治疗 长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在50%以上,血液透析抗凝治疗的工作流程,选择抗凝剂剂量,普通肝素首剂量0.

12、3 0.5 mg/kg追加剂量5 10 mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）血液透析结束前30 60 min 停止追加依据患者的凝血状态个体化调整剂量。,选择抗凝剂剂量,低分子肝素治疗前给予60 80 U/kg 静脉注射无需追加剂量有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa 活性，根据测定结果调整剂量。,选择抗凝剂剂量,枸橼酸钠4%46.7%枸橼酸钠滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25 0.35 mmol/L静脉端给予氯化钙生理盐水，控制患者体内游离钙离子浓度1.0 1.35 mmol/L直至血液净化治疗结束再停止考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠和

13、氯化钙生理盐水的输入速度,选择抗凝剂剂量,阿加曲班首剂量250g/kg，追加剂量2g/(kgmin)2g/(kgmin)持续滤器前输注依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量。,选择抗凝剂剂量,无抗凝剂治疗前给予4 mg/dl的肝素生理盐水预冲、保留20 min 后，再给予生理盐水500 ml 冲洗治疗过程每30 60 min，给予100 200 ml 生理盐水冲洗管路和滤器,血液透析抗凝治疗的工作流程,检测凝血状态,治疗前从管路动脉端或患者外周静脉采血检测指标同前治疗过程中分别从管路动脉端和静脉端采血管路动脉端采样评估患者体内的凝血状态管路静脉端采样评估体外循环的凝血状态检测PT、I

14、NR、APTT治疗后从管路动脉端采血检测PT、INR、APTT、血小板计数、D-dimer,抗凝剂剂量的调整,治疗过程中或结束后管路动脉端采集血样PT、ACT和APTT基础值的1.5倍（阿加曲班，枸橼酸）INR1.5 治疗过程中管路静脉端采集血样PT和ACT基础值的2.5倍INR2.5APTT基础值的3.0倍,抗凝剂剂量偏大，应适当减少或停止应用抗凝剂,抗凝剂剂量的调整,治疗过程中管路静脉端采集血样PT、ACT和APTT基础值的1.5倍INR1.5 治疗结束后管路动脉端采集血样血小板计数下降D-dimer水平升高,抗凝剂剂量不足，应适当增加抗凝剂剂量,注意除外HIT,！,血液透析抗凝治疗的工作

15、流程,抗凝治疗并发症,透析器和管路凝血因凝血诱发的炎症反应增强透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。,原因：因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂透析过程中抗凝剂剂量不足抗凝剂选择不合适:患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶不足,但选用肝素或低分子肝素,抗凝不足引起的并发症,抗凝治疗并发症,预防与处理：合并出血或出血高危风险时，选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物；无抗凝剂时加强滤器和管路的监测，加强生理盐水冲洗。重视治疗前凝血状态评估、监测治疗过程中的凝血状态变化，确立个体化的抗凝治疗方案。建议治疗前检测患者血浆抗凝血酶的活性，明确是否适用肝素或低分子肝素。发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓

16、栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗。,抗凝治疗并发症,原因：抗凝剂选择不合理普通肝素因增强抗凝血酶对凝血酶的直接作用，易于出血低分子肝素因体内抗凝活性强于体外抗凝活性，且半衰期长，而易于在血液透析结束后发生出血抗凝剂剂量过大合并出血性疾病,抗凝过度引起的并发症出血,抗凝治疗并发症,预防与处理：治疗前充分评估患者的出血风险。加强治疗中凝血指标检测，个体化抗凝治疗方案。出血发生后应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量。不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗肝素或低分子肝素可给予适量的鱼精蛋白枸橼酸钠补充钙制剂阿加曲班可短暂观察，严重者可给予凝血酶原制剂或血

17、浆。,抗凝治疗并发症,肝素或低分子肝素肝素诱发的血小板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险枸橼酸钠代谢性碱中毒高钙、低钙血症高钠血症,抗凝剂本身的药物不良反应,由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及合并症的不同，血液透析患者间血液凝血状态差异较大；因此，血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗。而对于某个患者来说，每次透析过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次透析过程都监测凝血状态，仅需要定期（13个月）评估。,血液透析应用抗凝剂需要注意的问题,无论肝素还是低分子肝素都需要体内抗凝血酶的存在才能发挥抗凝作用各种原

18、因（特别是存在大量蛋白尿、抗凝血酶从尿中丢失）导致抗凝血酶缺乏、抗凝血酶活性低于50%的患者，肝素和低分子肝素的抗凝作用将明显降低临床上对于合并大量蛋白尿的患者，如果应用常规剂量的普通肝素或低分子肝素不能获得满意的抗凝效果，且适当增加剂量后仍不能得到满意抗凝效果时，不要一味地增加剂量，而应急检血浆抗凝酶活性以明确原因。,血液透析应用抗凝剂需要注意的问题,由于普通肝素可增强抗凝血酶对凝血酶的直接抑制作用，明显延长活化凝血酶时间（APTT）和凝血时间（PT），而易于出血。因此，临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险,肝素作为抗

19、凝剂的问题,追加剂量的问题：理论上肾功能不全时LMWH血浆半衰期为46小时，所以血液透析无需追加剂量未与抗凝血酶结合的LMWH可被滤器清除，因此目前临床上经常采用的是在滤器前持续追加，这是不合理的。,LMWH作为抗凝剂的问题,检测的问题：LMWH的标准监测为检测血浆抗凝血因子Xa活性，建议无出血倾向的血液透析患者维持在0.51.0 IU抗Xa/ml；伴有出血倾向的血液透析患者维持在0.20.4 IU抗Xa/ml。抗凝血因子Xa活性往往不能即时检测，因此临床指导作用受限。部分凝血活酶时间（APTT）不能反映LMWH的有效抗凝作用，APTT延长提示LMWH应用剂量偏大，患者有出血风险，此时应适当减

20、量。激活全血凝固时间（ACT）可用于普通肝素的监测和指导选择剂量，但并不适用于LMWH。,LMWH作为抗凝剂的问题,鱼精蛋白拮抗的问题：鱼精蛋白仅能与具有1618个糖链以上的肝素结合，不能中和小分子量LMWH的抗凝血因子Xa的作用，仅能中和LMWH制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和较大分子量LMWH的抗凝血因子Xa的作用。鱼精蛋白可完全中和LMWH引起的凝血时间延长作用，却只能中和25%50%的抗凝血因子Xa作用。,LMWH作为抗凝剂的问题,血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起体内凝血活性增强。应用LMWH静脉注射时，血液透析管路和滤

21、器的凝血活性强于患者体内的凝血活性，因此LMWH不符合理想抗凝剂的要求。与普通肝素比较，LMWH引起脂质代谢和骨盐沉积异常以及出血倾向等副作用减少，但仍然存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能。,LMWH作为抗凝剂的问题,医用枸橼酸钠制剂获得困难代谢性碱中毒高钙、低钙血症高钠血症,枸橼酸钠抗凝存在的问题,阿加曲班主要在肝脏代谢，因此合并肝功能不全的血液透析患者不宜选择阿加曲班作为抗凝药物，因为此时阿加曲班半衰期明显延长而丧失其优点。阿加曲班抑制凝血酶活性，但不阻滞凝血酶生成；且半衰期较短；因此阿加曲班抗凝治疗后存在凝血活性增强问题，不适于合并高凝状态和血栓栓塞疾病风险的患者,阿加曲班抗凝存在的问题,理想血液透析抗凝剂,确切的抗凝作用不影响血小板功能较短的半衰期，血液净化过程中不影响患者体内凝血状态，而血液净化结束后能被迅速代谢而失活对脂质代谢无影响来源充足、价格低廉,血液透析规范化抗凝治疗的重点,重视患者治疗前凝血状态的评估熟悉各种抗凝剂的特点和禁忌加强治疗过程中凝血状态的检测实施个体化抗凝治疗,如何保障抗凝治疗的有效性和安全性,？,知识是基础，监测是前提，调整是保障,