从机制到循证看他汀安全性.ppt.ppt

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1、从机制到循证 看他汀安全性,仅供医药专业人士参考,审批号：405894.022有效期至2016年6月29日,主要内容,回顾他汀发展历程中的安全性事件：对他汀安全性的关注日益增加1-6,1.Tobert JA.Nat Rev Drug Discov.2003;2(7):517-26.2.http:/www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM173692.pdf3.www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/w

2、ebsiteresources/con2033539.pdf4.http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm5.http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm6.http:/,2001年西立伐他汀因增加横纹肌溶解症风险而退市1-2,1.http:/www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM173692.p

3、df2.http:/www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm172268.htm,FDA指出，西立伐他汀致死性横纹肌溶解症较常见于：大剂量用药，用于老年患者,以及尤其与吉非罗齐合并用药时,1996年，西立伐他汀上市后，美国FDA收到31例因西立伐他汀引起横纹肌溶解导致死亡的报告,2007年阿托伐他汀基于安全性考虑修改说明书1,www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con2033539.

4、pdf,药物相互作用出血性卒中风险,基于药物相互作用建议：阿托伐他汀与抑制其代谢的药物（通过CYP450 3A4 抑制）合用时，若有可能应考虑 替换药物，若合用，应以阿托伐他汀最低剂量10mg给药，并在滴定剂量前密切监测血脂基于出血性卒中风险的建议：对于既往有出血性卒中或腔隙梗塞的患者，阿托伐他汀80mg的风险和获益的平衡 尚未确切，在启动治疗前应谨慎考虑是否具有潜在的出血性卒中风险,2011年FDA因肌病风险限制辛伐他汀80mg的使用,1.http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm2.SEARC

5、H Study Collaborative Group.Lancet.2010 November 13;376(9753):16581669,肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK10 x ULN,Patients taking simvastatin 80 mg daily have an increased risk of myopathy compared to patients taking lower doses of this drug or other drugs in the same class.The U.S.Food and Drug Administration(FDA)is

6、 recommending limiting the use of the highest approved dose of the cholesterol-lowering medication,simvastatin(80 mg)because of increased risk of muscle damage.,SEARCH研究，辛伐他汀80mg与较低剂量辛伐他汀或大多数其它他汀比，致死性横纹肌溶解症的发生风险显著升高2。基于SEARCH研究，FDA发出安全性警告，限制辛伐他汀80mg的使用 1,辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用，肌病发生风险显著增加1,Link E,

7、et al.N Engl J Med 2008;359(8):789-99.,SEARCH研究,胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP450 3A4代谢,2013年CFDA要求他汀类说明书补充药物相互作用部分信息1-2,药物相互作用：他汀类药物通过肝酶CYP3A4代谢，因此，理论上认为对该酶有抑制作用的药物，均可导致他汀类暴露量升高，增加包括横纹肌溶解在内的严重不良 反应的发生风险。此外，一些研究也证实了此类相互作用风险的存在1,1.http:/http:/,【药物相互作用】项的修订要求药品生产企业应主动对本企业药品说明书中药物相互作用部分的内容进行审查2,2012年,2013年,权威血脂指南：重

8、点关注他汀的肝脏、肌肉安全性和药物相互作用1-3,Reiner Z,et al.European Heart Journal.2011;32:17691818Stone NJ,et al.Circulation.2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.Jacobson TA.J Clin Lipidol.2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-4.,-：未提及他汀的肾脏安全性,主要内容,1.CYP450 3A4 代谢,2.亲水亲脂性,他汀不利的药物相互作用,1.任夏洋,赵志刚.药品评价 2010;7(6):42-45.2.孔永红.中国医疗前沿 2009

9、;4(21):94-95.3.Kyrklund C,et al.Clin Pharmacol Ther 2000;68(6):592-7.,主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用,提高他汀的血药浓度,Bottorff MB.Prev Med Manag Care.2004;4:S30-37.,辛伐他汀,阿托伐他汀,3.9倍,10倍,5倍,3倍,4倍,*血药浓度-时间曲线下面积；活性辛伐他汀酸,他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，不良反应显著增加1,一项回顾性观察研究，对2000年7月1日至2004年12月1日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀暴露相关的肌肉、

10、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与CYP450 3A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加。,Cziraky MJ,et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):61C-68C.,临床众多药物经CYP450 3A4 代谢1-4,1.Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7;2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-47;3.Horn JR,et al.Ph

11、armacy Times 2004:57-58;4.Baetta R,et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467.,临床主要经细胞色素P450 3A4代谢的常用药物1-4,权威指南强调：需评估他汀潜在的药物相互作用1-3,1.Perk J,et al.Int J Behav Med 2012;19(4):403-488;2.Stone NJ,et al.Circulation.2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.;3.Kellick KA,et al.J Clin Lipidol.2014;8(3 Suppl):S30-46.,他汀会导致

12、肌痛，因他汀需要长期服用，在启用时应评估药物相互作用,充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书,临床医生在处方他汀进行治疗时，意识到潜在的药物相互作用并采取措施预防非常重要,药物相互作用,2012年ESC心血管疾病的预防临床实践指南1,2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南2,2014 NLA他汀药物相互作用的临床指导 3,中国人更易发生他汀药物相互作用风险1,Kellick KA,et al.J Clin Lipidol.2014;8(3 Suppl):S30-46,老年人中国/日本人HIV患者丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者儿科患者家族性高胆固醇血症患者慢性肾脏疾病/终末期肾病患者,

13、2014 NLA他汀药物相互作用的临床指导,可定 不依赖CYP450 3A4代谢，潜在药物相互作用少1,1.可定中国说明书2.阿托伐他汀（原研）中国说明书3.辛伐他汀中国说明书,主要内容,1.CYP450 3A4 代谢,2.亲水亲脂性,亲脂性是他汀介导肌、肝毒性的重要危险因素1-4,1.Bottorff MB.Prev Med Manag Care.2004;4:S30-37.2.Schachter M.Fundam Clin Pharmacol 2005;19(1):117-125.3.Maeda A,et al.Atherosclerosis.2010;208(1):112-8.4.Ros

14、enson RS.Am J Med.2004;116(6):408-16.,他汀诱发肌病的机制1-2,1.Schachter M.Fundam Clin Pharmacol.2005;19(1):117-25.2.Evans M,Rees A.Drug Saf.2002;25(9):649-63.,肌细胞复制,肝脏效应,肌肉效应,HMG-CoA还原酶,肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常,亲脂性他汀更易扩散进入肌肉组织1-2,1.Rosenson RS.Am J Med.2004;116(6):408-162.McTaggart F.Atherosclerosis Supplements.200

15、3;4:9-14,在原代培养的人骨骼肌细胞中不同他汀抑制胆固醇合成的效应与药物浓度的相关性2,亲脂性他汀肌毒性风险显著增加1,Dale KM,et al.Am J Med.2007 Aug;120(8):706-12.,不同他汀药理特性有差异，可定为亲水性他汀1,McTaggart F,et al.Am J Cardiol.2001;87(suppl):28B-32B.,亲脂性增加,亲水性增加,相对亲脂性,可定肌酶、肝酶升高发生率与安慰剂相当1,一项meta分析，对72项阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管事件的随机临床研究，共159 458例

16、患者进行分析，以确定不同他汀的不良事件。,Alberton M,et al.QJM.2012 Feb;105(2):145-57.,主要内容,1.他汀与肝脏安全性,2.他汀与肌肉安全性,3.他汀与肾脏安全性,4.他汀对血糖的影响,他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，可安全应用他汀慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证,肝脏相关的禁忌证,他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.,他汀引起肝酶升高的发生率,

17、他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.,肝酶增高的机制及预后,他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.,他汀致肝酶升高机制仍不清楚，可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏，也可能与以下一些机制有关：肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应合并脂肪肝同时使用可能导致肝酶升高药物大量饮酒等,他汀肝脏安全性监测1-2,1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.2.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志 2007;35:390-429.,他汀所致无症状性转氨酶增高轻度增加，

18、无需停药如AST或ALT超过3倍正常上限值(ULN)，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀,他汀治疗过程中的监测依据我国血脂异常防治指南2,他汀相关转氨酶异常的处理,注：阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3 倍正常上限的患者。,与阿托伐他汀不同可定血药浓度较少受轻-中度肝功受损影响1-2,1.瑞舒伐他汀中国说明书（2014年1月）;阿托伐他汀（立普妥）中国说明书（2014年）2.http:/www.ema.

19、europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003122.pdf,Cmax：最大血药浓度；AUC：血药浓度-时间曲线下面积,在慢性肝病患者中，他汀与严重肝损风险1,一项以人群为基础的队列研究，分析台湾全民健康保险数据库中37,929例接受他汀治疗的慢性肝脏疾病患者的数据，随访118,772患者-年，评估在慢性肝脏疾病患者中不同剂量他汀与严重肝损的相关性。主要终点：因肝脏损伤住院。,Chang CH,et al.J Gastroenterol Hepatol.2014 Jul 6.doi:10.1

20、111/jgh.12657.Epub ahead of print,DDD：定义的日常剂量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他听45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。,风险升高,风险降低,显著升高1.62倍,Meta分析表明，可定不随剂量增加而显著增加肝酶升高的风险,对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害。,Naci H,et al.Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2013 Jul 1;6(4):390-9.,5mg 5-1

21、0mg 10-20mg 20mg,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,不同他汀随剂量增加对ALT的影响,Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.,主要内容,1.他汀与肝脏安全性,2.他汀与肌肉安全性,3.他汀与肾脏安全性,4.他汀对血糖的影响,肌病类型及其发生率1-3,肌病：少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1%1%2在随机对照试验中，他汀所致肌病的发生率为1.5%5%。然而，临床试验的入选对象，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能会高些肌痛：安慰剂对照试验结果显示，

22、他汀引起肌痛的发生率（通常为5%）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别肌炎和横纹肌溶解症他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%0.2%，每100万处方中的死亡率为0.153接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。因此，选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险,1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893;2.Mammen AL,et al.Arthritis Care Res(Hoboken),2012;64:1233-1237;3.Thompson PD,et a

23、l.JAMA 2003;289:1681-1690.,临床实践和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素有：高龄(尤其80岁)患者，女性多见体型瘦小虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)多种药物合用特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动合用特殊药物或饮食(如酗酒)他汀主要均经过肝脏CYP-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提到他汀血药浓度，增加肌病发生的风险他汀用量：大剂量他汀较小剂量导致CK严重升高(10倍ULN)的风险明显增加特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌

24、肉痉挛等遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性，细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异,他汀相关肌病易患因素,他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.,临床众多药物经CYP450 3A4 代谢1-3,1.Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7;2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-47;3.Baetta R,et al.Drugs 2011;7

25、1(11):1441-1467.4.Am J Cardiol.2006 Apr 17;97(8A):61C-68C,主要经细胞色素P450 3A4代谢的药物1-3,可定 不依赖CYP450 3A4代谢，潜在药物相互作用少1,1.可定中国说明书2.阿托伐他汀（原研）中国说明书3.辛伐他汀中国说明书,肌病不良反应临床处理,他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.,如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,患者有肌肉触痛、压痛或疼痛,CK

26、不升高或中度升高(3-10ULN),CK呈进行性升高,随访、每周检测CK水平,排除药物作用,继续治疗,慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药,排除常见的原因，如运动和体力劳动,排除常见的原因，如运动和体力劳动,检测CK,(对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平),曾因服用他汀出现过肌病患者的临床处理,他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.,药物联合治疗,补充辅酶Q10治疗,尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀,大剂量他汀强化降脂治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化,瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(1

27、5-20h)，为他汀间断用药治疗提供可能,在他汀的基础上加用其他调脂药(如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等)不仅能全面调脂的，还能减少单独他汀的药物用量，减少相关肌病的发生,有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证,发现CK 正常上限 10 倍的患者比例*(%),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低(%),西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg),普伐他汀(20,40 mg),*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现,可定良好的肌肉安全性已被证实1,Brewer HB Jr.Am J

28、 Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,阿托伐他汀(10,20,40,80mg),辛伐他汀(40,80mg),瑞舒伐他汀(10,20mg),研究回顾分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治疗的血脂异常患者的安全性，评估瑞舒伐他汀的获益-风险比特性。,主要内容,1.他汀与肝脏安全性,2.他汀与肌肉安全性,3.他汀与肾脏安全性,4.他汀对血糖的影响,对于轻中度CKD患者降低LDL-C的心血管获益与其它患者类似,1.Fabbri G,et al.Adv Ther 2009;26(5):469-447;2.Kendrick J,et al.Am J

29、 Kidney Dis 2010;55(1):42-49;3.Ford I,et al.PLoS Med 2009;6(1):e16;4.Fellstrom B,et al.Kidney Int 2004;66(4):1549-1555;5.Colhoun HM,et al.Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-819;6.Huskey J,et al.Atherosclerosis 2009;205(1):202-206;7.Ridker PM,et al.J Am Coll Cardiol 2010;55(12):1266-1273.,可定对中度CKD患者eGFR的

30、影响与安慰剂相当,一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康（LDL-C130mg/dL）的受试者，分别给予瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访1.9年。其中3267例受试者基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2。安全性数据结果显示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀组的eGFR与安慰剂组相当。,Ridker PM et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(12):1266-73.,SHARP CKD 4,在5期的透析CKD患者中降低LDL-C未见心血管获益,1.Fabbri G,et al.Adv Ther 2009;26(5):

31、469-447.2.Wanner C,et al.N Engl J Med 2005;353(3):238-248.3.Fellstrom BC,et al.N Engl J Med 2009;360(14):1395-1407.,SHARP CKD 5,SHARP CKD 3,1-3期CKD患者使用他汀获益明确在4-5期CKD患者使用他汀未见心血管获益或获益很小,K/DOQI Group.Am J Kidney Dis 2003;41(4 Suppl 3):S1-91.,对于已经接受透析治疗的终末期肾病患者，他汀治疗已经很难降低心血管事件 对于慢性肾病患者应该在接受透析治疗前尽早使用他汀干预

32、,权威血脂指南：未提及他汀的肾脏安全性1-3,1.Reiner Z,et al.European Heart Journal.2011;32:17691818.2.Stone NJ,et al.Circulation.2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.3.Jacobson TA.J Clin Lipidol.2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-4.,-：未提及他汀的肾脏安全性,发生蛋白尿的比率*,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,*定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后+,各他汀蛋白尿发生

33、比率无显著差异且与安慰剂相当,0.6%接受安慰剂的患者同样也会发生蛋白尿；与接受他汀治疗患者发生比率相当,可定对GFR无不良影响,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响,Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6):2482-9.,-1.05,1,1.05,GFRSMD(95%CI),权重%,研究,安慰剂更好,瑞舒伐他汀更好,总体(I2=0.0%,p=0.894),P0.01,0.04(-0.34,1.43)0.60,0.05(0.02,0.08)93.

34、15,0.21(-0.22,0.63)0.48,-0.01(-0.43,0.42)0.48,0.05(-0.08,0.19)4.61,0.39(-0.26,1.05)0.21,0.22(-0.21,0.65)0.47,0.05(0.02,0.08)100.00,Abe et al.(2011),JUPITER(2011),Kostapanos et al.(2007),Kostapanos et al.(2007),METEOR(2007),Sawara et al.(2008),Verma et al.(2005),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,可定与阿托伐他汀治疗后的eGFR变化相

35、似,*研究间的异质性：P=0.043,Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6):2482-9.,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CKD1-2期患者使用他汀与一般人群批准剂量一致1 CKD3-5期患者需调整他汀剂量1,ND表示暂无研究推荐剂量,*可定中国说明书要求更严格：轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。,2013改善全球肾脏病组织（KDIGO）指南：CKD3-

36、5期患者需调整他汀剂量1,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册,Tonelli M,et al.Ann Intern Med 2014;160:182-189.,CKD是他汀相关肌病的重要易患因素,2014中国他汀类药物安全性评价专家共识,高龄(尤其80岁)患者，女性多见体型瘦小、虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全，尤以糖尿病性肾功能不全多见)多种药物合用特殊状态，如感染、创伤、围手术期、强体力劳动合用特殊药物或饮食（如酗酒）他汀用量特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史等遗传因素,他汀相关肌病易患因素,他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.,有肾脏疾病患

37、者他汀肌病风险升高,McClure DL,et al.J Clin Epidemiol.2007 Aug;60(8):812-8.,(95%CI 1.28-5.92),(95%CI 3.05-16.9),IRR和95%CI：相对于未暴露肾脏疾病且未接受他汀药物治疗,n=16,n=10,主要内容,1.他汀与肝脏安全性,2.他汀与肌肉安全性,3.他汀与肾脏安全性,4.他汀对血糖的影响,新发糖尿病风险引发他汀治疗的新顾虑,2012年11月20日 SFDA发布：警惕他汀类药品血糖异常不良反应,由于发现阿托伐他汀等他汀类药物可能引起血糖异常等不良反应，近期美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关他汀类药

38、品的安全性信息，警示他汀类的血糖异常等不良反应，并修订了药品说明书。,1.http:/,他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加,Sattar N et al.Lancet.2010;375(9716):735-42.,13个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险,研究,他汀组 事件 发生率,n,安慰剂或对照组 事件 发生率,OR(95%CI),权重,0.5,1.0,2.0,7773,14573,17802,5974,6997,3534,5023,6086,6211,4242,6087,3378,3460,154,335,270,75,126,100,165,172,72,198,238,22

39、5,96,134,293,216,93,138,88,127,164,74,193,212,215,105,11.9,9.2,16.0,5.2,6.0,20.9,20.5,10.8,4.5,17.3,16.4,34.8,27.5,10.5,8.0,12.8,6.5,6.6,18.5,15.8,10.1,4.6,16.8,14.4,32.1,30.6,1.14(0.89-1.46),1.15(0.98-1.35),1.26(1.04-1.51),0.79(0.58-1.10),0.91(0.71-1.71),1.14(0.84-1.55),1.32(1.03-1.69),1.07(0.86-1.

40、35),0.98(0.70-1.38),1.03(0.84-1.28),1.15(0.95-1.41),1.10(0.89-1.35),0.89(0.67-1.20),7.07%,13.91%,11.32%,4.24%,6.53%,4.65%,6.94%,8.03%,3.76%,8.88%,10.23%,9.50%,4.94%,总共(I2=11.2%95%CI 0.0-50.2%),ASCOT-LLA7,HPS8,JUPITER4,WOSCOPS5,LIPID6,CORONA9,PROSPER12,MEGA13,AFCAPS/TEXCAPS18,4S15,ALLHAT14,GISSI HF16

41、,GISSI PREV16,1.09(1.02-1.17),100%,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion:a 6 year follow-up study of the METSIM cohort.,他汀治疗可导致胰岛素敏感性和胰岛素分泌受损进而增加糖尿病风险：一项METSIM队列的6年随访研究,Cederberg H,Stankov A,Yaluri N,

42、Modi S,Kuusisto J,Laakso M.,Cederberg H,et al.Diabetologia.2015 May;58(5):1109-17.,Cederberg H,et al.Diabetologia.2015 May;58(5):1109-17.,研究方案,Cederberg H,et al.Diabetologia.2015 May;58(5):1109-17.,T2DM：2型糖尿病,METSIM队列随访研究：不同种类他汀的新发糖尿病风险不同,Cederberg H,et al.Diabetologia.2015 May;58(5):1109-17.,其他类型他汀

43、治疗数：瑞舒伐他汀184例，氟伐他汀81例，洛伐他汀49例，普伐他汀28例,95%CI 1.76,2.54,95%CI 1.30,1.73,95%CI 1.04,1.40,阿托伐他汀、辛伐他汀与未治疗组相比显著增加新发T2DM风险其他他汀包括瑞舒伐他汀未显示增加新发糖尿病的风险,他汀影响血糖代谢的可能机制,Sattar N,et al.Lancet.2010;375(9716):735-42.,他汀引起新发糖尿病的机制提高血浆胰岛素水平及HbA1c水平,Koh KK,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(12):1209-16.,LISTEN研究：比较瑞舒伐他汀与阿托

44、伐他汀对日本2型糖尿病患者降脂作用和糖代谢影响的差异,Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,为期12个月的多中心、开放标签、随机、平行对照研究,阿托伐他汀10mg/d初始剂量(n=504),高胆固醇血症合并T2DM患者(n=1049)：2型糖尿病：HbA1c7.4%高胆固醇血症(无ASCVD患者 LDL-C120mg/dL；ASCVD患者LDL-C100mg/dL)年龄20岁,R,主要终点：非HDL-C水平的变化百分比；HbA1c水平变化次要终点：其他脂质及糖代谢参数变化；糖尿病治疗状态中任何强化治疗研究中心数量：日本132家研究中心,

45、LISTEN研究：可定降LDL-C的疗效显著优于阿托伐他汀,LDL-C,非HDL-C,Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,LISTEN研究：6个月时阿托伐他汀组 HbA1c显著高于可定组,Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,LISTEN研究：可定组糖尿病患者强化降糖治疗风险较阿托伐他汀组显著降低1,一项为期12个月的多中心、开放标签、随机、平行对照研究，入组1049例高胆固醇血症合并T2DM患者，分别给予瑞舒伐他汀5mg/d初始剂量(n=514)和阿托伐他汀10mg/d初始剂

46、量(n=504)。主要终点：非HDL-C水平的变化百分比；HbA1c水平变化；次要终点：其他脂质及糖代谢参数变化；糖尿病治疗状态中任何强化治疗。结果显示，在研究期间，瑞舒伐他汀降低LDL-C疗效显著优于阿托伐他汀，阿托伐他汀组糖尿病患者强化降糖治疗的风险较瑞舒伐他汀组显著增加46%。,1.Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.,LISTEN研究（n=1049）,*糖尿病强化降糖治疗:增加降糖药剂量或增加新的降糖药,阿托伐他汀组强化降糖治疗的风险较瑞舒伐他汀组显著增加 46%,-5.4,+1,他汀类药物治疗的获益与风险,Sattar N,e

47、t al.Lancet.2010 Feb 27;375(9716):735-42.,糖尿病,冠心病,The small excess risk of incident diabetes in favorably balanced by cardiovascular benefit（高心血管收益平衡了极少量糖尿病风险的增加）,1 mmol/L LDL下降每255 病人每4年,总结,他汀类药物因其使用广泛，故安全性越发受到关注影响他汀安全性的两个主要因素为CYP450 3A4代谢与亲水亲脂性他汀常见不良反应：他汀肝脏安全中国医生应关注他汀肝脏安全性并定期监测肝功能可定肝酶升高患者比率低他汀肌肉安全

48、性他汀主要均经过肝脏CYP-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀血药浓度，增加肌病发生的风险选择药物相互作用较小的他汀可能降低肌病风险可定不依赖CYP450 3A4代谢潜在药物相互作用少，肌酶升高患者比率低他汀与肾脏安全性他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影响，且不同种类他汀在慢性肾病患者肾功能的影响方面无差异他汀引起的尿蛋白应是一种类效应对于伴有3-5期肾功能不全患者，阿托伐他汀、辛伐他汀瑞舒伐他汀等均需调整剂量他汀对血糖的影响他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险可定对糖尿病患者血糖控制的影响显著低于阿托伐他汀,可定(瑞舒伐他汀）简要处方

49、资料,适应症 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的 1.原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）2.混合型血脂异常症（IIb型）本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用 用法用量 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。(剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书)不良反应 本

50、品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等(其它不良反应请详见说明书)禁忌 对本品任何成分过敏者 活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限(ULN)的患者 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率5ULN），应在57天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值5ULN，则不可以开始治疗。(其它注意事项请详见说明书),仅供医药专业人士参考 详见产品说明书,如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件 China.AZDrugS 或免费热线：400 820 8116 或直线电话：021-5838 5073