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1、癫痫持续状态的现代观点,重庆医科大学附属第一医院神经内科 王 学 峰,癫痫持续状态的现代观点,一 癫痫持续状态的新概念,1 SE在癫痫病学中的地位:(1)2008年PubMed收录有关SE的科研论文 396篇，其中203篇是以患者为研究对象(2)SE的传统定义:国内目前广泛使用的SE定义是“短时间 内频繁发作，全身性发作在两次之间意识不 恢复，单次发作至少持续30分钟以上”。,2 癫痫持续状态的新定义:“持续超过这种发作类型大多数患者持续时间后，发作仍然没有停止的临床征象或反复的癫痫发作在发作间期中枢神经系统的功能没有恢复到正常基线”。3 癫痫持续状态类型的争论：是一种新的发作类型。,二 癫痫

2、持续状态发病机制新说,递质释放 受体内陷 兴奋性受体 突出 神经肽减少 兴奋性增加 癫痫持续状态,三 常用抗癫痫持续状态的药物,1 劳拉西泮 11 硫喷妥钠 2 安定 12 磷苯妥英 3 氯硝西泮 13 新抗癫痫药 4 PB 14 其它 5 PHT 6 VPA 7 利多卡因 8 异丙酚 9 咪达唑伦 10 戊巴比妥,四 抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势,1 主张将SE分成难治与非难治的SE:2 非难治的SE主张用劳拉西泮代替安定作为 SE的首选:3 难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室 中进行,首选药为咪哒唑化或异丙酚:4 药物选择向病因倾斜 5 强调脑电监护作用:6 强调早期治疗:,难治性SE

3、定义:目前倾向性的看法是癫痫持续状态发生后，用足量的2-3种一线抗癫痫持续状态的药物（安定，苯巴比妥、苯妥英钠、氯硝安定等）治疗后发作仍然没有停止，持续1小时以上称为难治性癫痫持续状态.Lambechsen等为了更好的研究儿童难治性癫痫持续状态的临床特点，提出了顿挫型癫痫持续状态（Aborted status epileticus，）的概念，定义为经过第一种抗癫痫药物（无论是几线）治疗后60min内癫痫发作没有终止的患者，而不管开始治疗距发病的时间。,恶性难治性癫痫持续状态则是指即使多种抗癫痫药物和药物诱导昏迷等治疗后，患者的发作仍然没有停止，且持续数周甚至数月，这种情况见于约20的成年难治性

4、癫痫持续状态，称为恶性难治性癫痫持续状态。难治性癫痫持续状态占成人癫痫持续状态的9-40，在儿童癫痫持续状态中高达70 在美国，难治性癫癎状态年发病数为2000-6000 例,并有很高的死亡率和致残率(Hanley 1998),四 抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势,1 主张将SE分成难治与非难治的SE:2 非难治的SE主张用劳拉西泮代替安定作为 SE的首选:3 难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室 中进行,首选药为咪哒唑化或异丙酚:4 药物选择向病因倾斜 5 强调脑电监护作用:6 强调早期治疗:,2006年欧洲癫痫持续状态治疗指南,1 发作初期的一般处理：(1)保持呼吸道通畅，如果有代谢异常则需

5、要进行血气分析，吸氧，心电图和血压监测也是必要的。(2)必要时静脉补糖和维生素，了解抗癫痫药物血浓度水平，进行肝肾功能测定，血生化的检查也是必要的。同时还需要迅速确定癫痫持续状态的病因（证据水平：好的临床实践验证）,(3)终止发作:治疗途径首选静脉注射，可先用4mg劳拉西泮，如果首剂注射后10分钟无效可再重复，如必要，可加用苯妥英钠（15-18mg/Kg）或等量的磷苯妥英.也可选用安定10 mg 直接注射后加用苯妥英钠（15 to 18 mg/kg）或等量的磷苯妥英,如果无效，在10分钟后可再重复用药，如是必要，也可加用劳拉西泮(4 to 8 mg)（A级证据支持)。,2006年欧洲癫痫持续状

6、态治疗指南,终止发作:治疗途径首选静脉注射，可先用4mg劳拉 西泮，如果首剂注射后10分钟无效可再重复，如必要，可加用苯妥英钠（15-18mg/Kg）或等量的磷苯妥英.也可选用安定10 mg 直接注射后加用苯妥英钠（15 to 18 mg/kg）或 等量的磷苯妥英,如果无效，在10分钟后可再重 复用药，如是必要，也可加用劳拉西泮(4 to8mg)（A级证据支持)。,四 抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势,1 主张将SE分成难治与非难治的SE:2 非难治的SE主张用劳拉西泮代替安定作为 SE的首选:3 难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室 中进行,首选药为咪哒唑仑或异丙酚:4 药物选择向病因倾斜 5

7、 强调脑电监护作用:6 强调早期治疗:,治疗：难治性癫癎状态治疗的首要任务就是要迅速终止发作，治疗的目标是实现临床发作的终止和脑电图上痫样放电的消失:由于脑部和全身并发症的风险增加，因此，这类患者首先要应用麻醉剂量的咪达唑仑、异丙酚或戊巴比妥。由于没有强有力的证据证实首选麻醉药，因而，麻醉剂几乎都在治疗失败后才应用。目前使用最多的麻醉药物包括巴比妥类，咪达唑仑和异丙酚.对咪达唑仑，异丙酚和巴比妥类的荟萃分析显示前两种药物的有效性相近，而戊巴比妥稍高。欧洲指南推荐德巴金治疗难治性癫痫状态.,咪达唑仑：首剂用0.2 mg/kg 一次,然后按0.1-0.4 mg/kg/小时维持.异丙酚：首剂按2 m

8、g/kg 静注，随后按5-10 mg/kg/小时维持 这些方法对有气管炎和其他人工假体的老年患者不是适当的治疗（证据水平：好的临床实践验证）。,四 抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势,1 主张将SE分成难治与非难治的SE:2 非难治的SE主张用劳拉西泮代替安定作为 SE的首选:3 难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室 中进行,首选药为咪哒唑化或异丙酚:4 药物选择向病因倾斜 5 强调脑电监护作用:6 强调早期治疗:,4 SE 治疗向病因倾斜,(1)美国神经病学会最近公布了肝移植过程中SE的治疗指南,推荐以苯妥英钠为治疗的首选,而不且选用传统的地西泮；(2)Lennox-Gastaut综合征中的SE

9、则以丙戊酸和氯硝西泮为佳。(3)国际抗癫痫联盟在其网站上发布了儿童肌阵挛站立不能性发作中SE的治疗原则，明确提出不宜用地西泮的观点；,(4)病毒性脑炎中癫痫持续状态的药物选择 癫痫发作持续状态见于73.6%的患者（Ramesha，2009）,43.4的患儿出现难治性癫痫持续状态（Lin,2008）。如氯硝西泮或德巴金注射剂静脉给药都是常用的治疗方法，无效时也可选用苯巴比妥。此外，左乙拉西坦针剂目前可用于16岁以上的成人，它在SE的治疗中是安全有效的，可能是RSE的又一选择.,氯硝西泮在癫痫持续状态中的应用:Singh和Le Morvan（1982）对24例癫痫 持续状态患者予以静脉注射氯硝西泮

10、1-2mg，控制情况为7/7失神发作，7/14全面性强直阵 挛性发作，2/3部分复杂性发作。平均控制时 间为1.75min。未观察到血压、心率或呼吸的 改变。用法:,(5)睡眠中持续性痫样放电的癫痫发作:最有效抗癫痫药物为左乙拉西坦和氯巴占。,(6)非惊厥性SE:,非惊厥性癫痫持续状态,NCSE主要表现为精神行为异常，极易误诊。其很高的发病率和早期诊断困难正逐渐引起临床医师的注意。1 SE患者进行调查:Yoshimura2等人调查了1723例急诊中被诊断为SE的94例（5.5%），发现其中24例（占25.5%）在入院时就被诊断为NCSE，另有8例入院时表现为惊厥性SE的病人在住院期间出现过NC

11、SE的发作，用Glasgow评分分析SE预后，发现不良预后与NCSE明显相关(p=0.003),，作者认为NCES不是罕见的急诊情况，预后不良。在意识不受干扰的情况仔细给病人做脑电图检查有助于提高NCSE诊断的准确性，所有SE患者在临床发作停止后20-30分钟仍有意识障碍时，应该接受脑电图检查，因为20%的病人在早期治疗后转变成NCSE。2 有意识,行为,精神异常的患者中进行的调查.17-24%,Yilmaz Y3等人调查了8例患NCSE的儿童，这些患儿被送入医院时均有严重的精神混乱，从言语不协调、无意义行为到单纯的意识混乱。脑电图检查显示部分或广泛的持续性痫性活动持续至少30分钟，而无任何临

12、床癫痫发作表现。在静脉注射抗癫痫药后，精神混乱状态消失，且脑电图也恢复正常。因此，作者认为对于送入医院有不能解释精神行为异常的患者应考虑NCSE的存在，急诊脑电图应作为儿童非惊厥性SE诊治的常规方法；,(6)非惊厥性SE:3 种表现:意识改变,精神异常,行为异常 3种不同的方式:原发,继发,合并 诊断3要素:反复的临床发作,脑电图痫样 放电,抗癫痫药物有效.,药物选择 欧洲抗癫痫协会指南:苯巴比妥20 mg/kg静注,需在重症监护室内进行 丙戊酸 25-45 mg/kg一次静推，最大剂量为6 mg/kg/分钟，如果治疗失败，则可按难治性全身强直阵挛性癫痫持续状态治疗。.文献:劳拉西泮,VPA,

13、氯硝西泮,(7)缺血缺氧性脑病是引起癫痫持续状态的常见原因：Van Rooij(2002)等人观察了56例癫痫持续状态的足月儿，病因为缺血缺氧性脑病者占85.7。在Yamamoto(2005)等人的研究中，65例癫痫持续状态的婴幼儿患者，最常见的病因为缺血缺氧性脑病。,已有的经验表明，癫痫持续状态的患者，15地西泮可以完全控制，44需用苯妥英 钠和苯巴比妥联合治疗。Yamamoto(2005)等人的研究结果表明：用 咪达唑仑和利多卡因控制的有效率分别是72.7，81.3；副作用分别为：7.3，6.3。,(8)连续部分性癫痫持续状态 主要表现为持续数小时、数天，甚至数年 的，仅影响身体某部的节律

14、性肌肉收缩。肌阵 挛大约每秒钟1-2次，睡眠中不消失。60%左 右患者除Kojewnikow部分性持续性癫痫发作 外，还有其它类型的癫痫，如继发性全面性发 作或精神运动性发作)，部分患者有不同程度 的肌无力，感觉缺失和腱反射改变。,治疗：应尽可能寻找病因，对代谢或医源性疾病进行处理。最好的抗肌阵挛药物是丙戊酸、乙琥胺、苯二氮卓类的氯硝西泮，在治疗伴有颞中央棘波的良性儿童癫痫中卡马西平可能有效.Kojewnikow部分性持续性癫痫对抗癫痫药都有耐药性。除抗癫痫药外，激素治疗也有指征。Cockerell研究的36例患者中,4例患者用激素后缓解，手术切除部份病灶明确的癫痫也是可取的。,四 抗癫痫持续

15、状态的药物治疗新趋势,1 主张将SE分成难治与非难治的SE:2 非难治的SE主张用劳拉西泮代替安定作为 SE的首选:3 难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室 中进行,首选药为咪哒唑化或异丙酚:4 药物选择向病因 5 强调脑电监护作用:6 强调早期治疗:,1 作者认为所有SE患者在临床发作停止后20-30分钟仍有意识障碍时，应该接受脑电图检查，因为20%的病人在早期治疗后转变成NCSE。2 有意识,行为,精神异常的患者中进行的调查.17-24%3 因此，作者认为对于送入医院有不能解释精神行为异常的患者应考虑NCSE的存在，急诊脑电图应作为儿童非惊厥性SE诊治的常规方法；,四 抗癫痫持续状态的药物

16、治疗新趋势,1 主张将SE分成难治与非难治的SE:2 非难治的SE主张用劳拉西泮代替安定作为 SE的首选:3 难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室 中进行,首选药为咪哒唑化或异丙酚:4 药物选择向病因 5 强调脑电监护作用:6 强调早期治疗:,美国一个为期5年的随机、双盲多中心研究发现，全面性惊厥性癫痫持续状态的成年患者从开始发病到在医院开始静脉注射抗癫痫药物的平均时间是2.8小时。在2002年-2004年一项针对英国北部182名年龄在0.16-15.98岁间的癫痫儿童进行的调查显示，在患儿发生的240次惊厥性痫性发作中，频繁发作型的惊厥性痫性发作患儿开始发病后到达急诊科就诊的时间为11-51

17、4分钟，平均为45分钟 如果患者发病后，一定要等到进医院后才开始用药，无疑将延误患者的治疗。有研究显示，痫性发作持续60分钟以上者与痫性发作后未即时进行院前治疗有关。,(1)安定直肠用药,(1)用量：1991年国外推荐用量是按0.3-0.5mg/kg计算地西泮剂量，最大 剂量不超过10mg；LANCET杂志2005年推荐的治疗方案是：6-12月婴儿：2.5mg；1-4岁儿童：5mg;5-9岁：7.5mg;10岁以 上：10mg。2008年英国APLS推荐用于儿童急性强直-阵挛发作时的直肠 给药剂量为0.5mg/kg。(2)用法：用表面涂有润滑油的2ml玻璃或一次性小 注射器插入直肠3-5cm，

18、然后注入药物，可推入 1ml的空气以保证注射器内全部药物注入，推药 后注意捏紧肛门处5分钟以上。痫性发作仍未控制 时可以在5分钟后重复给药。,如果痫性发作开始15分钟内就给药治疗，近 80%的痫性发作可以被终止，如果发病时间 超过15分钟，则有效率为60%。另外，早期 用药还可能减少痫性发作的复发。,注意：由于涉及患者的隐私，最好不在公共场所使用：直肠有两个静脉丛：直肠上静脉丛，经门静脉注入肝脏。直肠下静脉丛经直肠下静脉和髂内静脉回流到下腔静脉，与体循环连接。所以经直肠给药时药物不能注入太深以便药物从直肠下静脉迅速吸收进入全身循环，同时避开肝脏的首过效应所导致的药物减效，以达快速起效的目的；直

19、肠给药只能是临时、短期使用，以终止痫性发作，不能使用过于频繁，而且对于长期服地西泮的患者，为安全起见，最好不要再从直肠给药。,(2)经口使用咪达唑仑,健康成人的药代动力学研究显示口含咪达唑仑注射液后5-10分钟内脑电图是就可见到30赫兹的快波，提示已迅速吸收和并作用于中枢神经系统；临床研究显示80%的急性频繁发作的患者的痫性发作可在用药后10分钟内停止。用法用量:咪达唑伦经口腔用药的推荐剂量是小婴儿0.5mg/kg，6-12月婴儿：2.5mg；1-4岁儿童：5mg;5-9岁：7.5mg;10岁以上：10mg。,使用时可将咪达唑仑注射液2ml(10mg)吸入2ml的塑料注射器内喷入患者口腔粘膜周

20、围(牙龈与颊部间),轻揉颊部。给药后平均6分钟能终止癫痫发作，75.8%患者在10分钟内终止发作，8%在1小时后作复发。39.1%在24小时后复发。不良反应：给药后主要不良反应是呼吸抑制和皮肤瘙痒。,(3)经口腔使用劳拉西泮,成人口含100ug/kg的劳拉西泮，给药后平均7.5分钟能终止痫性发作，75%患者的发作在10分钟内终止，10%患者的发作在24小时复发。,四 重视癫痫持续状态后的处理,1 长期用药的必要性 2 药物的选择趋势:(1)向病因倾斜:(2)向广谱倾斜:(3)主张用保留率作为疗效评价的新指标:(4)重视药物的副作用:,病因 无发作例数 无发作率 有效例数 有效率1)肿瘤 34例

21、 61%40例 74%2)头伤 18例 34.6%29例 55.7%3)脑血管病 26例 81.2%29例 90.6%4)炎症 17例 52%18例 54.5%5)发育障碍 7例 50%9例 64%6)脑积水 4例 50%4例 50%7)寄生虫 14例 87.5%14例 87.5%8)糖尿病 13例 59%18例 81.8%,妥泰治疗继发性癫痫疗效,四 重视癫痫持续状态后的处理,1 长期用药的必要性 2 药物的选择趋势:(1)向病因倾斜:(2)向广谱倾斜:(3)主张用保留率作为疗效评价的新指标:(4)重视药物的副作用:,拉莫三秦,妥泰,开蒲兰.丙戊酸、,四 重视癫痫持续状态后的处理,1 长期用

22、药的必要性 2 药物的选择趋势:(1)向病因倾斜:(2)向广谱倾斜:(3)主张用保留率作为疗效评价的新指标:(4)重视药物的副作用:,保留率成为疗效评价的新指标,单药保留率随时间变化曲线,图4单药控制率随时间变化关系图,图2 治疗失败的K-M曲线,四 重视癫痫持续状态后的处理,1 长期用药的必要性 2 药物的选择趋势:(1)向病因倾斜:(2)向广谱倾斜:(3)主张用保留率作为疗效评价的新指标:(4)重视药物的副作用:,“治疗的目标应该是完全控制惊厥,没有或只有轻微的副作用,保持正常生活方式.”Fast Facts:EpilepsyHealth Press,2005.p.38Martin Bro

23、die,Steve Schachter,Patrick Kwan,（4-1）抗癫痫药物引起的死亡,在2000年英国发现的331例16岁以上成人因重症药源性死亡（不含药物过量和疫苗接种）的病人，抗癫痫药是其最常见病因，死亡的主要形式是肝损伤。丙戊酸（VPA）；苯妥英钠（PHT）；苯巴比妥（PB）；卡马西平（CBZ）；拉莫三嗪（LMG）；加巴喷丁；唑尼沙胺；非氨酯（FMA）：噻咖宾都有引起肝功能损伤的报道,致死性心律紊乱 致死性肝功能损伤 癫痫状态 不明原因的突然死亡 高敏综合征 抗利尿激素不适当分泌综合征 急性胰腺炎 包括DIC在内的血液系统损伤,AEDs引起致死性心律紊乱是癫痫患者药源性死亡的

24、一 个重要原因。可发生于猝死病例，亦可单独发生。Kloster4和Opeskin5报道尸解猝死的癫痫患者，发现 患者的心肌已有病理性改变：冠状小动脉壁纤维变 性，心肌萎缩，心肌纤维变性，白细胞浸润及心传导 系统异常。Kwon6在对178例癫痫儿童死亡的病例研 究，发现心律紊乱是儿童死亡的重要原因，其表现为 Q-T间期的延长。,(一)致死性心律失常,Danielsson（2005）等人用细胞学的方法发现抗癫痫药能使心肌细胞的钾离子电流分别减少40%和30%，卡马西平（CBZ）能使心肌细胞的钾离子电流减少20%；另有研究显示苯妥英钠（PHT）、苯巴比妥（PB）也能通过阻滞K离子通道回返电流（Rec

25、tifying K current,Ikr）导致QT间期延长，去极化时限提前，认为AEDs对心肌细胞钾离子电流的影响是导致致死性心律失常和患者突然死亡的重要原因。,AEDs引起致死性心律紊乱主要发生在CBZ。CBZ有致心律失常的副作用。Jacome(1987年)首次报道CBZ引起癫痫患者的晕厥和死亡；Checchinim(1995)报道1例用CBZ的患者在血药浓度正常范围内出现了持续性窦性心动过速;Johnson(1997)也报道1例40岁女性，用CBZ后出现窦房结功能紊乱。Tmmings（1998）研究了14例猝死的病人，其中11例是用CBZ，认为CBZ所致的致死性心律紊乱是引起癫痫患者死亡

26、的主要原因；,Persson（2003）等人研究了15例新诊断的癫痫病人用CBZ前后的心律变化，发现用药以后，癫痫患者RR间期明显延长，证实CBZ能通过影响患者的交感和副交感神经改变睡眠中的心律，引起患者的突然死亡。近期一项临床调查显示，经CBZ治疗的患者发生猝死者占猝死患者中的85%，死亡原因与心肌功能异常有关。发生机制可能是CBZ减慢房室间传导，增加自主神经的交感节律而抑制副交感有关。（Knight,2003；Krahenbuhl,2000）,3 致死性心律紊乱发生的原因：Druschky（2001）用间碘苯甲胍单相CT(MIBG-spect)研究了11例用CBZ，11例不用CBZ的颞叶癫

27、痫和16例志愿者的心率变异性(heart rate variability HRV)，发现颞叶癫痫患者的时间频谱变异很大，副交感占优势，并调节功能差，这种心功能的特征容易产生心律异常；癫痫发作后脑干功能抑制易导致低氧血症，这种心功能的不稳定也是产生致死性心律失常的原因，因而Timmings等人认为用CBZ后引起的Q-R间期延长和发作引起的短暂性心律及颞叶癫痫对心律影响的共同作用导致了致死性心律失常的发生。,CBZ引起患者致死性心律紊乱主要发生在两个时期有：（1）药物过量 Nilsson（2002）等人对6880例癫痫患者中的57例猝死，171例对照组进行研究，发现多药治疗，CBZ浓度超高，剂量

28、变化太频是猝死发生的三大危险因素，没有进行AEDs血浓度监测患者死亡的危险因子是3.7，最后1次血药浓度超过正常的服用CBZ的患者比不用CBZ者死亡的危险因子是9.5；Mise（2005）研究了血浓度与CBZ引起致死性心律失常的关系，发现血浓度达到170mmol/L时常有致死性心律失常发生；（2）突然停药 Hennessy（在2001）用视频心、脑电图对癫痫患者进行的研究发现在停用CBZ前后患者最高和最低心率发生了明显变化(19%)，认为CBZ的停用可使患者睡眠中的交感神经兴奋性增加，引起致死性心律紊乱的发生；,Sarrecchia（1998）等人也发现在静脉使用PB，2-4天后突然停药可出现

29、PB断戒综合征，病人有焦虑，失眠，节律性震颤等，如果这种现象没有被认识到，并进行正确的处理，随之就会出现高热和突然死亡；Rintahaka（1999）回顾分析美国83-94年302例硝基安定治疗的难治性癫痫，发现用硝基安定的死亡率明显高于不用硝基安定者。21例死亡病例中，5例发生在停用硝基安定后。,(二)肝功能损伤,1毒性代谢产物中毒：2 免疫机制:3 胆汁淤积 胆汁主要在肝细胞内生成，经主动转运，分泌到肝细胞间毛细胆管中，然后通过管状收集系统（毛细胆管、叶间胆管、胆管、总胆管）进行硷化和稀释。当肝细胞的胆汁流机制发生障碍，就可能造成肝内淤胆。,抗癫痫药引起肝功能损伤的特征,药物 年龄时间 预

30、后表现VPA 2-62岁 1月-7 差 CBZ 181岁4天50天较好 非氨酯 5岁1年内 差 PHT 不定 不定 较好 PB 儿童 不定 较好,（4）临床表现：肝损伤可表现为暴发,普通和亚临床型三类。暴发性肝损伤易发生在用药开始的前3个月，首发症状多为乏力、食欲下降、呕吐，继之有黄疸，发热。数日后出现全身广泛性出血和出血性休克，部分病人有皮疹，多数病人有浮肿，后期出现意识障碍，常在数天内死亡。普通型肝损伤多出现在用药开始的前6个月，约有15%30%的患者出现轻度谷丙转氨酶、谷草转氨酶增高等肝功能异常，伴或不伴临床症状，其产生可能与用药剂量有关，并且大多同时服用其它酶诱导药物，如与PB合用时更

31、易出现。常规的肝功能检查不能发现全部的肝坏死，但肝功能正常者的预后明显好于异常者。由于许多VPA引起的肝坏死在早期肝功能变化不明显，因而Konig等人提出常规的肝功能检查不能作为判别有无肝坏死的指标。而肝活检则是判别VPA致肝坏死较为理想的指标，常能发现有显著的肝坏死表现。,抗癫痫药肝损伤的预防，需注意下列几点：治疗期间要注意监测各种毒副反应，定期测定血象、胆红素、肝功能；对以往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意；对肝、肾病患者、新生儿和老年病人、营养障碍者，药物的使用和剂量应慎重考虑；一旦出现肝功能异常或黄疸应减量或停用；注意抗癫痫药的合理使用，尽量避免同时使用多种抗癫痫药，联合

32、用药时需避免使用化学结构相同，副作用相似的药物，并慎用对肝药酶有诱导作用而同时又具有相互作用的药物。,慎用于少年型遗传性共济失调病人合并癫痫发作者，此类病人更易发生肝坏死。Koaig 报道1例少年型遗传性共济失调病人合并部分性癫痫发作者，2月后出现肝损伤，停药10天后出现肝性脑病和全身出血，支持治疗4周后死于多器官衰竭。在此之前还有26例类似的报道。肝性脑病：肝性脑病是由肝损伤引起的中枢神经系统可逆性损伤，其中癫痫的发生率为2-33，此类病人需少用VPA和安定类药物，其可导致致死性肝坏死。PHT和卡巴喷丁是相对安全的药。,线粒体脑病：有慢性线粒体脑肌病病人出现 癫痫和癫痫状态，用VPA治疗数月

33、后可能出现 死于暴发性肝坏死，因此，在用VPA治疗前一 定要排除线粒体脑肌病的可能,先天性疾病：Njoistad(1997)报道1例有精神发育迟缓，注意力不集中和耐药性癫痫的男孩用VPA治疗4个月后死于暴发性肝坏死，尸解和细胞学研究发现其体内缺乏酰基CoA脱氢酶，病因学研究发现两者相关，作者认为遗传性疾病中的癫痫发作用VPA前要注意其特殊性。对这类病人使用VPA一定要进行临床和实验室的监测。Chabrol(1994)报道1例用VPA3月后死于暴发性肝坏死的3岁女孩，淋巴细胞检查，肝细胞培养和皮肤纤维细胞的培养都发现病人体内缺乏细胞色素C氧化酶，作者认为是VPA的应用是引起病人死亡的主要原因。,

34、肝移植：肝移植病人出现癫痫发作时选用VPA可能因急性肝坏死引起病人死亡，因此，肝移植性癫痫不能用丙戊酸治疗。Alpers病：Alpers病表现为发育迟缓，难治性癫痫，病理上表现为灰质变性。此类病人的癫痫不能用丙戊酸治疗。Schuabe(1997)报道2例病人用VPA治疗，1例5岁发病，用VPA后，8岁死于肝功能衰竭，另1例5岁发病，用VPA6个月后死于肝坏死。认为本病的癫痫发作不能用VPA。,肝病：Konig在对因VPA致肝坏死死亡的 26例病人进行研究中发现14例有不同的肝 病，此类病人用丙戊酸治疗其很易伴发的癫痫 时可能引起肝坏死因此，肝硬化，乙肝，丙肝 等慢性肝病者需慎用VPA，有甲肝者

35、不用VPA 是明智的。,(三)癫痫状态,卡马西平，苯妥英钠，丙戊酸，苯巴比妥过量 时都可能出现癫痫持续状态。这种癫痫状态一 般情况是耐药性癫痫状态，安定，苯巴比妥等 一线抗癫痫状态的药往往无效。碳血灌注可能 是挽救病人生命的最好措施。,(四)猝死,在癫癎患者中，出现突然、出乎意料的死亡称为癫癎患者不明原因的突然死亡（sudden unexplained death in epilepsy，SUDEP），即猝死。Wannamaker等(1990)报道的癫癎患者死亡中，猝死的发生率为7%17%，是癫癎患者死亡的一个重要原因。但是，癫癎患者的猝死在临床上一直被忽略，即使是神经科医师，亦不够重视这一问

36、题。例如有世界飞人之称的著名短跑运动员乔伊纳就是死于睡眠中的癫癎发作，而非新闻媒体报道的吸毒。由于医师不能预先告知这种情况，一旦发生，家人没有足够的心理准备，从而引发医患纠纷，因而认识这种不能解释的突然死亡是开展癫癎防治所必需的。,美国FDA成立了一个咨询委员会，咨询委员会制定了癫癎患者不能解释的猝死标准及分类，以评价临床使用药物时癫癎患者不能解释的猝死发生情况，其制定的癫癎患者不能解释的猝死标准为：癫癎诊断明确，有反复发作的病史；在身体健康状况良好的情况下，患者出乎意料的死亡；死亡发生非常突然，通常是数分钟，不会是数小时，最后一次癫癎发作亦是出乎意料或仓促的，有时没有明显的癫癎发作时也可出现

37、突然死亡；死亡发生于日常工作、生活中，如上班时、在家里、睡觉时等；未发现明确的死亡原因（突然发生的心律失常除外，由于心律失常可能是癫癎患者不能解释的猝死的发病机制）；除了癫癎状态或发作时外伤造成的死亡.,(五)高敏综合征,高敏综合征的病人表现为皮肤损伤，内脏损 伤，血液系统的损伤。其中内脏损伤是引起患 者死亡的主要原因，芳香族的药物都有可能引 起高敏综合征的发生，苯妥英钠是最常见的能 引起高敏综合征的抗癫痫药，其它抗癫痫药，如卡马西平，苯巴比妥，拉莫三嗪等都有引起,拉莫三嗪相关皮疹,拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑丘疹皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8周内发生，停药后缓解。大多数皮

38、疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson综合症（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报道。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确,利必通产品说明书,绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后2-8周德国不良反应注册机构数据显示，在新服用抗癫癎药物患者中，90%以上SJS和TEN病例发生在初始用药后63天内个别皮疹病例报道发生在延长时期（如6个月）治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险,拉莫三嗪相关皮疹出现时间,利必通产品说明书Mockenhaupt M,et al.Neurology

39、.2005;64:1134-1138.,(六)抗利药激素不恰当分泌综合征,癫痫患者在患病过程中可出现两种不同形式的低钠血症；低钠性低钠和稀释性低钠。后者的产生与抗利尿激素不恰当分泌有关。低钠性低钠的治疗原则是补钠，稀释性低钠血症则需限水而不宜补钠，两者的治疗完全相反33-34。,Dong34回顾分析美国97例服用奥卡西平和451例CBZ 的癫痫患者，发现用奥卡西平组低钠血症发生率为 29.9%，CBZ组为13.5%，其中12.4%奥卡西平组和 2.8%CBZ组为重型低钠血症。,Kloster33等人报道两例死亡后尸解的癫痫患者，2例患者都服用了奥卡西平和VPA，发现抗利尿激素不恰当分泌是引起患

40、者死亡的主要原因，作者认为CBZ、澳卡西平是引起抗利尿激素不恰当分泌综合征中最常见的药物33-34。,(七)急性坏死性出血性胰腺炎,AEDs的副作用中，急性坏死性出血性胰腺炎 少见报道，发病机制不详。患者年龄小，多种 AEDs联合应用均是急性胰腺炎的危险因素。,(八)其它,非重症副作用 1 抗癫痫药物性脑病:VPA,PHT,PB,CBZ,2 认知功能损伤:3 激惹:4 体重改变:5 内分泌功能障碍:,结果,图3 出现有临床意义不良反应的K-M曲线,Time of following-up（months）Log-rank test statistic=29.45，df=4，p 0.0001,表4 半数终点期（月）CBZ PHT PB 托吡酯 半数治疗失败时间 96 48 84 72 103 半数出现有意义临床不良反应时间 12 21 15 25 72,Wang,XF:Long-term Retention Rate of Topiramate as Initial Monotherapy in Chinese Patients with Newly Diagnosed Epilepsy:Epilepsy Research 2010,Thank You!,