医学遗传学:药物代谢与遗传课件.ppt
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1、1,药物代谢与遗传,三环类抗抑郁药 20-50受体阻断药 15-35 血管紧张素转换酶抑制药 10-305-HT再摄取抑制药(SSRI)10-25 5-HT受体激动药 20-45 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药10-30 干扰素 30-70 抗癌药 20-70,无效率(%),药 物,药物反应个体差异在临床极为普遍,药物代谢与遗传,药物反应的群体差异,药物反应个体差异,年龄老年、儿童、新生儿,体重,性别,身高,基因型,环境因素食物/吸烟/合并用药,合并疾病,疾病过程,个体差异的主要原因是遗传变异,在日本发生的Arava(爱若华,来氟米特)事件。法国安万特(Arentis)公司生产的治疗风湿性
2、关节炎新药Arava(爱若华)。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003年在日本上市4个月,应用该药3412名患者,先后有5人死于间质性肺炎,还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。原因是药物剂量存在着种族差异,我国减半量应用上万例患者,无1例发生间质性肺炎。,药物遗传学(pharmacogenetics),6,研究遗传因素对药物代谢动力学的影响,尤其是在发生异常药物反应中的作用。临床医生在使用某些药物时,必须遵循因人而异的用药原则。因在群体中,不同个体对某一药物可能产生不同的反应,甚至可能出现严重的不良副作用,现象称为个体对药物的特应性(idiosyncracy)。特应性产生的原因相
3、当部分取决于个体的遗传背景,7,9,药动学,药效学,药物效应和毒性差异,基因组,基因多态性,药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,基因,8,药物代谢异常的遗传变异,10,药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效,经过生物转化后而排出。这一过程与酶、受体的作用密切相关。,药物的代谢过程,药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输与靶细胞(受体)相互结合 一系列酶促反应生物转化(降解、解毒-)排泄,结构基因,药物的吸收:一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运,若膜蛋白异常就会影响药物吸收。药物的分布:许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合,输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。药物
4、与靶细胞相互作用:主要是通过与靶细胞上的受体结合,从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。,药物的转化和分解:大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活,因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低,药物或中间代谢产物贮积,损害正常生物功能;酶活性异常升高,降解速度过快,也可造成毒性物质的堆积。药物的排泄:药物和其代谢产物最后都要被排出体外,排泄途径主要是肾脏,遗传基础会影响药物排出的速度。,通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。,多基因,RRRr,rr,单基因,15,药物代谢异常揭示的遗传变异,异烟肼(isoniazid)慢灭
5、活 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,异烟肼(isoniazid)慢灭活,异烟肼+CH3CO-SCoA 乙酰化异烟肼+HSCoA,异烟酸+乙酰肼,在肝脏中,N-乙酰基转移酶,对肝脏有毒害可以产生肝坏死,异烟肼灭活过程,在体内与VB6发生反应,使VB6失活,从而导致VB6缺乏,引起得神经损害。,是治疗结核的药物,在体内吸收迅速,灭活后排出,排出快的病人称为快灭活者,而排出慢的病人称为慢灭活者。研究表明快灭活者肝内N-乙酰基转移酶的活性较高,而慢灭活者肝内该酶的活性较低。,人群中有两种类型:快灭活者(rapid inactivator):R R,半衰期 4580 min 慢灭活者(slow inact
6、ivator):r r 半衰期 24.5 hrs不同种族的人慢灭活者发生率不同:埃及人:83%白种人:50%黄种人:10%-30%爱斯基摩人:5%,快灭活者(RR)容易发生异烟肼肝炎。因为异烟肼在肝脏内会被N乙酰基转移酶成为乙酰异烟肼,再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼,后者在肝脏内又形成乙酰作用物质,进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼,易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。,慢灭活者(rr)体内过高的异烟肼浓度有两个效应:1)异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙,导致VitB6缺乏;2)异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosph
7、ate dehydrogenease,G6PD)缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病,平时一般没有症状,但是在吃蚕豆,或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,产生溶血的机理,G6PD,NADPH 生成不足,GSH,H2O2 增多,GSH 破坏,过多H2O2氧化Hb表面的-SH基,Hb 的四条链接触不稳定而散开,Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性,变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上,此外,H2O2 还可以氧化红细胞表面的 SH 基,所以这种红细胞容易在血管中破坏。最近得研究表明,NADPH的减少,本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作
8、用。由于上述原因,红细胞变形性降低,不易通过脾(或者肝)窦,而遭遇破坏,引起血管内、或者血管外溶血。,G6PD基因定位于:Xq28,有13 Exon,18kb,515AAG6PD缺乏遗传方式:XR,X不完全显性 G6PD 缺乏有基因突变产生,其生化变异型可以达400多种,我国有300多种。酶活性严重缺乏:检测不到酶的活性 酶活性中度-严重缺乏:10%-60%酶活性轻度缺乏:60%,遗传基础,女性杂合子具不同的临床表现度:酶活性20%70%X染色体随机失活,或,女性杂合子酶活性约70%,女性杂合子酶活性约20%,G6PD变异型分类:,类:酶活性严重缺乏(活性10%),伴有非代偿性慢性溶血 特点:
9、无诱因,反复出现慢性溶血类:酶活性中度或显著缺乏(活性60%),表现代偿性溶血性贫血 特点:在诱因作用下,才诱发急性溶血,类:酶活性轻度降低或升高(活性60150%,或150%)表型基本正常,中国人 G6PD 缺乏者中的 11 种点突变,本病呈现世界性分布,但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省,尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。,G6PD 缺乏症的分布,抗疟药:伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜 磺胺类:磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等砜类药:氨苯砜、普洛明止痛药:阿司匹林、非拉西丁、安替比林 杀虫药:萘酚、锑波
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