医学交流ppt课件：载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享.pptx

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1、载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享,背景介绍,载药微球或药物洗脱微球-Drug Eluting Beads 药物洗脱微球是一种药物新剂型，是利用高分子聚合物材料作为载体，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小球状实体。其主要的生物学特性包括：（1）缓释性（2）靶向性（3）栓塞性。,栓塞材料的历史（Historical timeline）,载药微球是肿瘤栓塞血流依赖性微粒的最新进展,栓塞剂的发展,90Y微球,PVA,coil,Gelfoam,lipiodol,铁磁微球,32P-玻璃微球,无水乙醇,白芨,土贝母皂甙微囊,ContourSe微球,海藻酸钠微球,丝线,碘油磁液,Drug-eluting

2、bead,为了提高塞疗效,改进栓塞材料和技术与其它治疗手段联合,肿瘤栓塞微粒的分类,非球形栓塞微粒 球形栓塞微粒,明胶海绵颗粒（粉）聚乙烯醇颗粒（PVA),PolyVinyl Alcohol particle,Non Spherical Agent,非载药球形栓塞微粒载药球形栓塞微粒放射性栓塞微粒,球形栓塞剂的演变,栓塞性,栓塞性+靶向性,栓塞性+靶向性+药物性,Transarterial Chemoembolization(TACE),TACE,Triple drug,oil emulsion,particulate,常规TACE=药物灌注+碘油+微粒栓塞,药物洗脱微粒栓塞=,Callisp

3、heres,载药微球化学构成,国内已上市,载药微球简介,DC Bead2004年国外上市，2015年进入中国每瓶2ml微球规格：70150m、100300m、300500m、500700m被欧洲和澳洲批准加载阿霉素和伊立替康有标准化的操作流程，规定了栓塞终点和速率全球文献近200篇，循证医学最多证据,载药能力:阿霉素75mg/瓶伊立替康100mg/瓶释药能力：100%,Lewis et al.,J Vasc Interv Radiol.2006;17(2):335-42.,Tris-Acryl Microspheres,球形栓塞剂EmbosphereBiosphere Medical Meri

4、t Medical,Embospheres first calibrated microspheres(1994)永久性栓塞微粒（Permanent）精确校准微球（Precisely calibrated）可压缩变形的特性（Compressible）,2008年在中国被批准上市,三丙烯醛聚合物明胶涂层微球,载药微球组成与原理,经交联基团NAAADA与起药物结合作用的基团（通常是磺酸盐）结合而成。,载药微球组成与原理,由于磺酸基团带有负电荷，能主动结合带正电荷的药物进入人体后，由于电位差的存在，原本加载在微球内部的药物主动释放，在栓塞同时起到化学治疗的作用。,微球的载药量取决于带负荷的（磺酸）基

5、团有多少,最新TACE(New Generation Transcatheter Embolic Therapy for HCC),问题:为什么需要药物洗脱微球？我们是否能够做的更好 Can we do better?相同或更好的结果并且：（Can we achieve same/better results and）:提高生存质量（Increase QOL）延长生存期（Prolong survival）较少的副作用/药物毒性（Fewer side effects/less toxicity）使用更少的药物 Utilize fewer agents(drugs/devices),为什么我们需要

6、载药微球？,C-TACE 存在不足：药物分布,载药微球的亲水性（Hydrophilic）,栓塞微球:柔软球形 亲水，不容易聚集均匀一致的阻塞可预期的渗透性,Round PVA:半球形 半亲水性半均匀性阻塞靶向阻塞略差（移位）,PVA:不规则形态和大小 凝集 非均匀性阻塞常阻塞近端,载药微球血管内贴附好，这是PVA不能做到的,栓塞微球是介入发展的必然产物,高靶向栓塞,直径不均匀的明胶海绵颗粒或PVA,直径校准过的微球（直径均匀一致）,理想的肿瘤栓塞剂,如何使化疗药物与栓塞剂真正地结合，达到精确、稳定、可控的化疗栓塞？如何使药物持续高浓度释放于肿瘤血管内，并 减少全身反应？,载药微球传递更多药物，

7、全身毒性更少,Varela et al.Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads reduces the systemic availability of doxorubicin.A pharmacokinetic assessment Journal of Hepatology 46(2007)474481,血清阿霉素水平,血清阿霉素水平,多柔比星洗脱,释放峰值出现在术后3天，术后14天微球周围荧光仍然存在药物的持续释放增加了肿瘤细胞的坏死,Gupta et al.Cardiovasc Inte

8、rvent Radiol 2011;34(5):1021-30,DCB治疗优势,DC Bead持续洗脱的阿霉素在肝组织中处于细胞毒水平的浓度可持续36天,Namur et al.,J Hepatol.2011;55(6):1332-8.Namur et al.International Liver Cancer Association meeting in Chicago.2008.,TissCDOXO(M),文献报道的可加载药物种类：蒽环类药物：阿霉素、表阿霉素、柔红霉素伊立替康、拓扑替康靶向药物：(I、II期临床试验）舒尼替尼索拉非尼阿瓦斯丁（单克隆抗体）铂类:证据不足仅2008年的1篇纳

9、入15名患者（8例mCRC、7例ICC）的单中心研究提到加载奥沙利铂仅2015年1篇日文文献提到加载顺铂尚无任何药代动力学实验,Fuchs K et al.JVIR,2014 Mar;25(3):379-87,387.e1-2.王志军.联合经导管动脉栓塞术和分子靶向制剂治疗肝癌的基础研究.Sakr OS et al.J Control Release.2016 Feb 28;224:199-207.doi:10.1016/j.jconrel.2016.01.010.Epub 2016 Jan 11.Poggi G et al.Anticancer Res.2008 Nov-Dec;28(6B)

10、:3835-42.Kennoki N et al.Gan To Kagaku Ryoho.2015 Nov;42(12):1827-9.,载药微球药物加载种类,DC Bead vs.cTACE,DC Bead比传统碘油TACE传递11.5倍的阿霉素至肿瘤组织中,Hong et al.,Clin Cancer Res.2006;12(8):2563-7.,DC Bead vs.cTACE,DC Bead比cTACE可获得较低的血浆阿霉素浓度,Hong et al.,Clin Cancer Res.2006;12(8):2563-7.,阿霉素在血清中浓度,DC Bead显著降低副反应,DCBead

11、显著减少阿霉素相关毒副反应尽管增加30%阿霉素剂量,Lammer et al.Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:results of the PRECISION V Study Cardiovasc Intervent Radiol(2010)33;41-52,脱发黏膜炎骨髓抑制皮肤褪色,DC Bead对肝功能的保护,PRECISION V Clinical Study Final Results.D

12、ata on file at BTG International Ltd,研究证明DC Bead对正常肝脏毒性更小。,经验1：小肝癌客观有效率好,病例1：小肝癌DEB-TACE栓塞：客观有效率，CR,经验：小肝癌效果好,白血病患者,6个月复查,病例2：小肝癌栓塞完全坏死（拒绝手术）,6个月随访结果,经验2：（1）大肝癌DEB栓塞不易完全坏死（2）大肝癌需反复栓塞，并可提高客观有效率。（3）患者经济条件许可，尽量不补充空白微球或其它栓塞剂，避免影响二次载药微球的应用,病例1：大肝癌栓塞后不全坏死,病例2：大肝癌：初次栓塞后1个月不完全坏死,病例3：68岁，右叶肝癌，两次DEB-TACE,基线10

13、.3cm，90%染色TACE 21天后，10.2cm，30%染色拟再栓塞,二次栓塞后造影（均主干保留）,病例3：2次TACE术后+索拉非尼，目前已稳定18个月,再次栓塞后，完全缓解，肿瘤缩小,病例4：多次栓塞改善客观有效率,第一次,第五次,病例4：术前后比较：反复DEB-TACE可以改善客观有效率,第五次术后随访,第五次术后随访,术前,术前,AFP=208 ng/mL,AFP 40 ng/mL,病例5：第一次,术前：左右叶肝癌,术中血管造影显示多血管,术中Carm CT：尽管多血管，染色轻,术后1个月随访：不完全坏死,病例5：第二次,术前MRI增强,术中继续栓塞右肝癌，并左侧肝癌,术中Carm

14、,术后6个月随访，右叶继续坏死，左叶不全坏死,病例5：第三次：改碘油啦！,经验：持续DEB栓塞可以改善客观有效率,病例5：治疗前,病例5：术前造影,病例5：栓塞后1个月复查，可见残余病灶,不完全坏死,病例5：第二次栓塞,病例5：完全坏死：持续栓塞可以改善客观有效率,经验3：经验性栓塞对病变有效,经验性栓塞（Empiric embolization）是指血管造影并没有明确肿瘤证据，仅根据临床判断对所属解剖动脉进行栓塞，即所谓的“盲栓”（“blind”embolization）,病例1：肝左右直径5cm肝癌,两个肿瘤染色不一，左侧增强不如右侧肿瘤,病例1：左右叶栓塞（左侧肝癌显影不明显）,尽管左侧

15、不明显，仍然进行经验性栓塞：左肝外侧段动脉,病例1：术后6个月随访：两个肿瘤完全坏死,经验：1.少血管病变，经验栓塞有效2.病灶小，效果好？,病例2：小肝癌，经验栓塞,患者拒绝TACE以外的治疗血管造影未见明确染色经验性栓塞8段动脉1个月后随访：CR经验：经验栓塞有效，小肝癌效果更好？,经验4：避免过度栓塞,技术标准：尽管微导管超选择，但保留滋养动脉血流动力学稀释，4倍摇匀，微球有自凝集现象慢推注射，1ml/分钟等待微粒再分布时间，10分钟保留滋养动脉主干，造影剂在1-3个心跳消失,病例1：小肝癌：,技术成功：肿瘤血管消失可保持相对较长时间,病例1：客观有效率mRECIST，CR,DEB栓塞后

16、随访1个月,DEB栓塞后随访6个月,经验：DEB-TACE小肝癌一次栓塞后，潜在保持相对时间长的疗效,病例2：DEB-TACE：栓塞过度,病例2：需要引流,经验5：C-arm CT指导作用,C-arm CT的优点,数字影像透视DSACT,在不移动病人的情况下,-选择性动脉造影，静脉造影 高病变的对比度 3D重建：,横断面、冠状面、矢状面等多平面重建（MPR）影像容积再现（VR）、最大密度投影（MIP）和遮蔽表面,病例1：经验：Carm-CT 有用，指导术中栓塞,术中或术后扫描可以判定是否继续或技术是否成功,病例2：经验：多发病灶一次栓塞，也可CR,经验：术中Carm CT有助于判定术中治疗的精

17、确性,术前：染色90%,术中栓塞,术后1个月复查,术中Carm-CT扫描显示栓塞剂完全进入病灶内,滋养动脉多，超选择导管困难,经:6：多病灶患者剂量用尽后可择期选择二次栓塞,病:15：重叠两个病灶,栓塞一个病灶后,有两个病灶,栓塞第一个病灶,30天复查，第一个病灶坏死,仍有第二个病灶,病例15：三个月复查：两个病灶完全缓解,经验：第一个病灶用尽后剂量后，可以择期栓塞第二个病灶,栓塞第二个病灶,经验7：特殊病例,病例1：60岁，男，右叶外生性病变 DEB-TACE术后，肿瘤完全缓解，目前稳定中。,外生性肝癌栓塞有栓塞后破裂的危险，DEB-TACE，栓塞潜在安全,病例2：下腔静脉瘤栓,病例2：经验

18、：下腔静脉瘤栓有效CR（存在肺栓塞危险）,下腔静脉瘤栓染色明显减少，瘤栓略缩小,术前,病例3：膈下动脉供血栓塞：栓塞损伤？,肝动脉造影未见肿瘤染色,选择性膈下动脉造影,病例3：术前后比较,1个月后复查,DEB-TACE对膈肌损伤？经验：潜在安全,经验8：技术成功，临床失败新生血管少，尽管染色丰富的肿瘤病变效果可能不好,病例21：病例介绍：术前MRI和术中血管造影：染色为主（非多血管）,病例21：术中栓塞：缓慢（1ml/分钟）是关键,技术标准：不在于你把血管栓死，而在于你能否将规定的栓塞剂量全部注入,技术成功,病例21：MRI:术后3个月比较,经验：尽管技术满意，但客观有效不一定满意,载药微球疗

19、效DC/LC Bead-PRECISION（I 级证据）,欧洲5个国家共19个中心开展的前瞻性随机对照研究，比较DEB-TACE 与C-TACE治疗肝癌的疗效及安全性。纳入212 个不可切除的肝癌患者（Child-Pugh A/B，大肿块或多结节,不可切除,N0,M0）；纳入统计病例数为：DEB-TACE 治疗（93例），c-TACE 治疗（108例）。,Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:4152,DC/LC Bead-PRECISION（I 级证据）,在较晚期患者（Child-Pugh B 级、体能评分1 分、双叶病灶或根治术后复发性肝癌）中，DEB-T

20、ACE 组表现出了更高的完全缓解率（25.4%比13.9%，P=0.091）、客观缓解率（52.4%比34.7%，P=0.038）及疾病控制率（63.5%比44.4%，P=0.026）。DEB-TACE 显著降低了严重肝毒性（P0.001）及阿霉素相关的不良反应发生率（P=0.0001）。该项研究显示DEB-TACE 治疗肝细胞癌安全、有效，对于较晚期肝癌患者更具优势。,DEB-TACE OS相关研究,Transarterial Chemoembolization of Child-A hepatocellular carcinoma:Drug-eluting bead TACE(DEB TA

21、CE)vs.TACE with Cisplatin/Lipiodol(cTACE)；Med Sci Monit.2011;17(4):CR189CR195.,总体OS：P=0.01,1-2年的OS优于C-TACE,1年OS:P=0.0072年OS:P=0.00033年OS:P=0.11,DC/LC Bead 5年生存分析,载有阿霉素的载药微球(DEB-DOX)用于173名 HCC患者使用 Child-Pugh:A/B(102/71);Okuda 分期:0/1/2(91/61/19);病灶直径:7.6 2.1 cm;病灶形态:单个病灶 5cm(22%),单个病灶5cm(41.6%),多结节病灶

22、5(26%),多结节病灶5(10.4%),Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35:1119-28,DC/LC Bead 5年生存分析,1年、2年、3年、4年及5年总生存期分别为93.6%,83.8%,62%,41.0%和 22.5%病灶数目，肿瘤血供，初期完全缓解率和客观有效率是5年生存期的独立预测因素阿霉素载药微球TACE：对于不适合行根治性治疗的患者，可以得到较高的5年生存率,Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35:1119-28,DC/LC BeadMeta分析（1）,该meta分析涵盖了7组临床研究，共700名参加患者。其

23、中包括两组前瞻性的随机对照试验(RCTs)Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014;29:920925,结论,DEB-TACE比传统TACE具有更加显著的肿瘤缓解效果。DEB-TACE的1年及2年生存率明显提高。两组的不良副反应发生率无明显差异，表明DEB-TACE 和传统TACE具有同样的安全性。,Does DEB-TACE Improve the management of Patients with HCC？5 Studies:3 RCT、2 case-control 对于较晚期肝癌DEB-TACE优于C-TACE PLOS One

24、2014(9),8:1-5,DC/LC BeadMeta分析（2）,DEB-TACE对C-TACE难治性肝癌仍有效,World J Gastroenterol.Sep 14,2013;19(34):56225632.,小 结可载药微球的化疗栓塞优势,1、治疗肝脏恶性肿瘤的肿瘤客观反应率、中期效果好于与传统TACE。2、具有缓释效应，可提高肿瘤局部浓度，减少全身药物浓度；可降低不良反应发生率。3、一致性和重复性水平高，为HCC标准化治疗的实现提供了可能。,技术标准：仅栓塞肿瘤血管，保留供血主干,DEB-TACE 技术标准，保留供血主干，仅对肿瘤血管去血管化。减少并发症栓塞终点：栓塞造影剂在3-5个心跳后在主干消失,病例17：膈下动脉栓塞，潜在安全,