医学交流ppt课件：索拉非尼生存获益：十年启示.pptx

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1、索拉非尼生存获益：十年启示,L.CN.MKT.SM.11.2016.0949,目 录,索拉非尼开启晚期HCC靶向治疗新时代继索拉非尼之后新靶向药物研究现状索拉非尼生存获益提高AE全面规范化的管理,靶向治疗出现前晚期肝癌药物治疗情况概述,*PIAF方案：即顺铂/干扰素-2b/阿霉素/氟尿嘧啶,Ann Surg Oncol.2008 Apr;15(4)1008-14.,SHARP及Oriental两大研究奠定索拉非尼开启晚期肝癌靶向治疗新时代,SHARP及Oriental两大研究显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝癌，能显著延长患者总生存期(OS),SHARP研究1,Oriental研究2,索拉

2、非尼：10.7个月安慰剂：7.9个月HR=0.69（95%CI：0.55-0.87）,P0.001,一项期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，N=602，旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性。,一项期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，N=271（亚太地区），旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性。,索拉非尼：6.5个月安慰剂：4.2个月HR=0.68（95%CI：0.50-0.93）,P=0.014,1.N Engl J Med.2008 Jul 24;359(4)378-90.2.Lancet Oncol 2009;102534.,索拉非尼多靶点抑制剂双重作用机制,Junji Furus

3、e,et al.Biologics.2008 Dec;2(4)779788.,索拉非尼双重机制：同时抑制癌细胞增殖及肿瘤血管生成,索拉非尼是多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-、FLT-3和c-KIT丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1和b-Raf,索拉非尼作用多个肝癌相关分子通路,.,STK：丝氨酸苏氨酸激酶;TK：酪氨酸激酶,Future Oncol 2015 Aug;11(16)2263-6,索拉非尼,舒尼替尼,布立尼布,Linifanib（ABT-869）,Ramucirumab（IMC-1121B）,贝伐珠单抗,依维莫司,Tivantinib（ARQ197

4、）,Cabozantinib（XL184）,厄洛替尼,目 录,索拉非尼开启晚期HCC靶向治疗新时代继索拉非尼之后新靶向药物研究现状索拉非尼生存获益提高AE全面规范化的管理,继索拉非尼之后晚期肝癌的新药临床研究,1.World J Gastroenterol.2015 Apr 7;21(13)3826-42.2.https:/clinicaltrials.gov/,近年有关索拉非尼与新靶向药物头对头期研究概览,Cheng(2013);SUN索拉非尼vs舒尼替尼,Cainap(2015);LIGHT索拉非尼 vs利尼伐尼,Johnson(2013);BRISK-FL索拉非尼vs布立尼布,Zhu(2

5、015)索拉非尼+厄洛替尼vs索拉非尼+安慰剂,NCT01761266(REFLECT)索拉非尼vs Lenvatinib,Future Oncol.2015;11(13):1863-80.,新型肝癌靶向药物不断涌现，并与索拉非尼进行了期头对头研究，以期为晚期肝癌提供更多治疗选择,：目前处于患者招募过程,BRISK FL研究试验设计,入组标准：晚期肝癌既往未接受全身治疗的患者Child-Pugh AECOG 0/11个可测量病灶 n=1,150,随机分组（1:1）,索拉非尼400mg bid（n=578）,主要终点：OS次要终点：TTP、ORR、DCR以及安全性,布立尼布800mg qd（n=

6、577）,Johnson PJ et al.J Clin Oncol.2013 Oct 1;31(28):3517-24,多中心、随机、双盲、临床试验,BRISK FL研究试验结果,主要终点：布立尼布组OS的非劣效性未达到预先设定的目标次级终点：两组 ORR、TTP、DCR均相似,Johnson PJ et al.J Clin Oncol.2013 Oct 1;31(28):3517-24,索拉非尼vs舒尼替尼研究试验设计,入组标准：局部晚期或呈转移性的肝癌患者Child-Pugh AECOG 0/1有可测量病灶 n=1,074,随机分组,索拉非尼400mg bid（n=544）,主要终点：O

7、S次要终点：TTP、PFS以及安全性,舒尼替尼37.5mg qd（n=530）,开放、随机对照、临床III试验,Cheng AL,et al.J Clin Oncol.2013 Nov 10;31(32):4067-75.,索拉非尼vs舒尼替尼研究试验结果,主要终点:索拉非尼vs舒尼替尼中位OS为10.2vs7.9个月，索拉非尼生存期显著高于舒尼替尼次级终点：TTP、PFS 两组结果相似由于研究结果无有效意义且舒尼替尼发生较多及较严重的不良反应，故试验提前终止,Cheng AL,et al.J Clin Oncol.2013 Nov 10;31(32):4067-75.,LIGHT研究试验设计

8、,入组标准：年龄18；不可切除或转移性肝癌患者4周之内未接受局部药物治疗，6周之内未接受化疗无脑部肿瘤浸润或转移Child-Pugh AECOG 0/11个可测量病灶 n=1,035,随机分组,索拉非尼400mg bid（n=521）,主要终点：OS次要终点：TTP、ORR以及安全性,利尼伐尼17.5mg qd（n=514）,J Clin Oncol.2015 Jan 10;33(2)172-9,多中心、开放、随机、双盲、临床III试验,LIGHT研究试验结果,主要终点：利尼伐尼组OS与索拉非尼组OS相似，但利尼伐尼组非劣效性未达到预先设定的目标次级终点：利尼伐尼组ORR、TTP较索拉非尼更佳

9、，索拉非尼安全性更优,J Clin Oncol.2015 Jan 10;33(2)172-9,*表示利尼伐尼与索拉非尼相较P 0.001,时间（天）,索拉非尼,利尼伐尼,索拉非尼,利尼伐尼,索拉非尼,利尼伐尼,Cheng AL,et al.J Clin Oncol.2013 Nov 10;31(32):4067-75 World J Gastroenterol.2015 Apr 7;21(13)3826-42World J Hepatol.2015 Jun 8;7(10)1412-20.J Clin Oncol.2015 Feb 20;33(6)559-66.,1,2,新靶向药物对比索拉非尼期

10、研究的结果汇总,3,4,继索拉非尼之后涌现的新靶向药物的头对头研究中，新靶向药物主要终点OS未优于索拉非尼，结果均呈阴性或因严重不良反应事件提前终止试验,索拉非尼仍是唯一被国内外指南推荐用于晚期肝癌治疗的靶向药物,2011 卫生部原发性肝癌诊疗规范 2.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol.2012 Apr;56(4):908-43.3.Liver Cancer Study Group of Japan.Liver Cancer.4.2014 Oct;3(3-4):458-68.4.BCLC指南.Dig Dis.20

11、16;34(5):597-602.5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Hepatobiliary Cancer.V1.2016,目 录,索拉非尼开启晚期HCC靶向治疗新时代继索拉非尼之后新靶向药物研究现状索拉非尼生存获益提高AE全面规范化的管理,延长OS是癌症治疗的主要目标,总生存依然是抗肿瘤药物注册试验是否能作为获批上市证据的金标准,AMY E.MCKEE.et al.Oncologist.2010;15 Suppl 113-8.,纵观近年国际临床研究数据索拉非尼OS获益逐渐提高,2008-2012年的前瞻性期临床研究中，索拉非尼亚

12、组OS较2005-2007年SHARP/ORIENTIAL研究明显提高（非亚洲人群11.8-15.1 vs 10.7个月；亚洲人群8.5-10.7 vs 6.5个月）,Faivre S,de Gramont A,Raymond E.Target Oncol.2016 Mar 21.,10.7个月,6.5个月,8.8个月,15.1个月,11.8个月,8.9个月,12.4个月,8.5个月,13.6个月,10.7个月,近年索拉非尼相关的期临床研究药物暴露剂量上升,2005年,2009年,SHARP研究1（索拉非尼 vs安慰剂）索拉非尼组药物暴露剂量：710.5mg/天,III期头对头研究2（利尼伐尼

13、vs索拉非尼）索拉非尼组药物暴露剂量：765.9mg/天,研究开始时间,1.J Hepatol.2012 Oct;57(4)821-9.2.J Clin Oncol.2015 Jan 10;33(2)172-9.,尽管药物暴露剂量上升因AE停药比例并未增加,在2009年启动的Linifanib vs 索拉非尼的期头对头临床研究LIGHT中，索拉非尼组因药物AE而停药的患者比例低于SHARP研究1-2。,不同研究中索拉非尼组因AE停药的患者比例（%）,1.J Hepatol.2012 Oct;57(4)821-9.2.J Clin Oncol.2015 Jan 10;33(2)172-9.,注：

14、AE，不良反应,发生率(%),与其他靶向药相比索拉非尼因AE中断用药比例更低,与舒尼替尼1相比，由于接受索拉非尼治疗产生的AE导致中断治疗及死亡的比例更低,Cheng AL,et al.J Clin Oncol.2013 Nov 10;31(32):4067-75.,发生率(%),注：AE，不良反应,患者比例（%）,处理经验的积累使索拉非尼AE相关停药比例降低,手足综合征（HFSR）是索拉非尼常见的皮肤不良反应之一。以HFSR为例，通过严重程度分级和制定相应的处理策略，达到早期识别，在症状出现高峰期给予最佳处理（症状出现在用药后2-4周），从而减少减药或停药比例。,1.Semin Oncol.

15、2014 Feb;41 Suppl 2S1-S16.2.中国临床药学杂志,2011(2):122-125.,注：AE，不良反应,全面规范的AE管理是索拉非尼OS获益增加的潜在原因,1.中国临床药学杂志,2011(2):122-125.2.Semin Oncol.2014 Feb;41 Suppl 2S1-S16.,通过有效的AE管理，降低其本身严重程度，使接受索拉非尼治疗的患者维持原剂量治疗的比例更高，因此达到最大化治疗获益1,2,注：AE，不良反应,总 结,索拉非尼治疗晚期肝癌可显著延长患者生存期，被众多国 内外指南推荐为肝癌标准治疗。近年来，索拉非尼OS获益在持续提高，无论西方人群还是东方人群，原因：随着索拉非尼临床应用经验累积，针对AE管理逐步规范化，使其用药减量或中断的比例减少，药物暴露剂量增加；使索拉非尼OS获益不断提高,谢 谢！,