药学论文中医药干预核苷类似物耐药研究.doc

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1、中医药干预核苷类似物耐药研究 中医药干预核苷类似物耐药的思路与方法史文丽 赵艳玲摘 要临床观察表明，将扶正培本、调控免疫、辨证施治、病证同治以及活血化瘀、改善循环等中医药思路和方法适时恰当地应用于核苷类似物治疗慢性乙型肝炎患者的过程中，既可以显著提高抗病毒的作用又可减少或延缓核苷类似物耐药变异的发生，从而拓展了抗病毒治疗的途径为进一步提高慢性乙型肝炎的抗病毒治疗展现了良好前景。关键词慢性乙型肝炎 耐药；核苷类似物；中医药干预核苷类似物是治疗慢性乙型肝炎患者的重要药物，但因对乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA(HBVcceDNA)无直接作用，且须长期使用，从而易导致乙型肝炎病毒产生耐药变异，这已成为

2、目前治疗慢性乙型肝炎甚为棘手的难题。那么，如何根据中医药的特点及其在治疗中的不同作用，寻求干预核苷类似物耐药变异的最佳位点及措施，提高疗效，减少或延缓耐药变异的发生率，是当今中西医结合治疗慢性乙型肝炎研究中的一个重要课题。论文毕业论文1联合抗病毒治疗，发挥中药的协同作用针对核苷类似物使用中患者易出现耐药变异及乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清转换率不高等问题。联合具有抗病毒功效的中药或复方。可起到相互协同，有机结合，提高抗病毒疗效，降低耐药变异率发生的作用。近几年来的研究和实践表明。许多中药(苦参、虎杖、叶下珠等)和复方(双虎清肝颗粒、朝阳丸、珠子肝泰颗粒、乙肝清热解毒胶囊等)都有良好的抗病毒作

3、用。中药的此种作用不仅仅局限于清热解毒药物(如苦参、叶下珠、败酱草等)，一些益气药(黄芪)、养血药(当归、何首乌等)、温阳药(巴戟天、菟丝子等)都有一定抗病毒作用或可协同提高抗病毒的效果。由此所组成的复方也显示出了抗病毒的显著疗效。如舒小清11将拉米夫定和双虎清肝颗粒联用1年治疗慢性乙型肝炎68例，YMDD变异率为147，停药1年后为59；而拉米夫定组53例分别为315和111。联合用药组YMDD变异率较对照组低特别是在用药1年后差异有统计学意义(P<005)，而停药6个月、1年后YMDD变异率逐渐减少。又如黄正昌等21将90例慢性乙型肝炎患者随机分成叶下珠复方胶囊组、拉米夫定组、叶下珠

4、复方胶囊联合拉米夫定组，连续治疗52周，结果显示，拉米夫定与叶下珠复方胶囊联合用药组的HBeAg转阴率与单用该药组相仿(P>005)，而高于拉米夫定组(P<001)，HBVDNA转阴率均高于单用叶下珠复方胶囊组和拉米夫定组(P均<001)，肝功能复常率高于拉米夫定组(P<O05)，YMDD变异率仅33，明显低于拉米夫定组的233(P一005)。再如王岭等r33将拉米夫定联合扶正解毒颗粒治疗慢性乙型肝炎58例，与单用拉米夫定55例对照，连续治疗1年。结果显示，拉米夫定联合扶正解毒颗粒组的HB-VDNA阴转率较对照组高(P<005)IYMDD变异率较对照组低，但P&g

5、t;005；HBeAg阴转率较对照组高(P<005)。我们认为，将核苷类似物与具有抗病毒的中药联合应用。不仅可达到强效的抗病毒作用，又可以减少或延缓耐药变异的发生。临床中此法多用于抗病毒治疗的开始或有病毒突破或是迟发应答者。2扶正培本，调控免疫慢性乙型肝炎持续病毒复制及其诱发的机体免疫应答是造成肝细胞损害的主要原因，机体免疫调节的过程可直接反映肝功能损害及病情的严重程度，而抗病毒的疗效又受多种因素影响。其中机体免疫状态是重要因素之一。故调控免疫，是治疗慢性乙型肝炎的重要手段之一，也是减少耐药变异的关键环节。中医药在增强或调节免疫功能方面有独到之处，益气健脾、滋阴补肾、补养气血等治法，通过

6、调理脏腑，补益气血起到改善和提高免疫功能的作用，许多中药或复方特别是一些补益药可双向调节机体的免疫状态，既能激活清除病毒的细胞，又对自身免疫功能具有抑制效应，一方面具有免疫增强和免疫恢复作用，另一方面又具有抗变态反应的作用。如党参、黄芪、白术、灵芝等有增强免疫作用，提高机体的应激能力。实验证明，益气药有增强T细胞比值作用；当归、何首乌、阿胶等能促进淋巴细胞转化；仙茅、菟丝子等可促进抗体生成；三七有提高细胞免疫，抑制体液免疫反应的作用。需要强调是免疫增强或免疫调节作用应与辨证相结合，根据阴、阳、气、血亏虚的不同辨证用药，则可增强或调节免疫作用的效果。如陈培琼等H3将慢性乙型肝炎患者60例，随机分

7、为拉米夫定联合灵芝胶囊治疗组与拉米夫定对照组各30例。连续治疗1年，结果显示，拉米夫定联合灵芝胶囊组在促进HBVDNA阴转、HBeAg阴转及HBeAgHBeAb血清转换，肝功能复常率方面明显优于拉米夫定组(P<O05)，YMDD变异率为33，明显低于拉米夫定组的20(尸<o05)。又如周飞等Ls用拉米夫定联合补肾冲剂治疗慢性乙型肝炎88例，在治疗52周时，拉米夫定联合补肾冲剂组无论是HBVDNA阳性率(645)，还是YMDD变异率(323)都比拉米夫定组低。我们认为，发挥中医药扶正培本，调控免疫，以强化细胞免疫的应答。减低免疫损伤，是提高抗病毒疗效，减少耐药变异的可靠途径。其对于体

8、质虚弱的慢性乙型肝炎或HBVDNA已经阴转但HBeAg未血清转换的患者更为适用。3辨证施治，病证同治众所周知，辨证施治是中医学的精华，它反映了中医整体恒动观。开展中医辨证与西医辨病是中西医结合临床研究的基本思路方法。慢性乙型肝炎不仅仅是肝脏的病变，而是波及各个脏器影响全身的疾病。既要重视肝脏的局部组织形态变化，又要重视全身整体反应；既要重视肝脏的各个指标的微观改变，还不可忽视宏观的机体功能调整；既要掌握共性的规律，还要注意个性的差异；既要治本还不可忽视治标。也就是说，在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中，由于疗程漫长，变化多端因此既要注意症状，体征的综合分析归纳，还要结合肝功能代谢、乙肝病毒标志、肝纤维

9、化指标、B超影像，肝穿刺活检以及基因变化等微观特点，更准确地确立客观反映疾病的证型和证治规律，从而药随证施，对症下药，达到病与证同治，全面改善机体内环境之目的，这无疑会进一步提高疗效，减少或延缓耐药变异的发生。例如邢练军等哺通过大样本的临床回顾性调查形式对慢性乙型肝炎中医证型与病毒复制的关系进行总结，临床上各证型的分布为肝郁脾虚>肝胆湿热>瘀血阻络>肝肾阴虚>脾肾阳虚，其中肝郁脾虚和肝胆湿热型与病毒复制状态具有显著的关联性，建议在中医辨证治疗时应更多地采用清热、解毒、利湿和疏肝理气，益气健脾等方法。周飞等Cr开展乙型肝炎病毒BCP联合点突变与中医证型的关系的研究，结果实

10、证组(湿热中阻型和瘀血阻络型)的变异株检出率明显高于虚证组(肝郁脾虚型，肝肾阴虚型和脾肾阳虚型)，且易发生BCP联合点突变，其中湿热中阻型患者更为显著。池晓玲等C83通过中医辨证治疗慢性乙型肝炎360例，分为拉米夫定组，中医辨证联合拉米夫定组治疗18个月，中医辨证联合拉米夫定组在肝功能复常率、HBeAg阴转及HBeAgHBeAb血清转换率均优于拉米夫定组(P<005或P<001)，YMDD变异率较单用拉米夫定组低(P>O05)。蔡红兵等9以逍遥丸联合阿德福韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎37例，并与单用阿德福韦组对照，结果治疗12个月，治疗组无论是肝功复常率，还是HBVDNA阴转

11、率均优于对照组(P<005)。我们认为，发挥辨证施治的特点，是中医药干预核苷类似物耐药变异中不可忽视的一个方面，它可以贯穿于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的始终。4活血化瘀，改善循环血瘀为肝脏病最为常见的病理因素之一，是肝内细胞炎症坏死持续存在的必然结果，是肝硬化、肝癌的发生基础，也是影响抗病毒药物在病灶局部浓度的主要原因。临床表现主要有两胁刺痛，肝脾肿大，面色晦暗，腹壁静脉曲张，显露，毛细血管扩张(赤缕)，蜘蛛痣，舌质紫暗，怒张等特征。刘平103认为。轻度慢性乙型肝炎、中重度慢性乙型肝炎及肝硬化患者的血瘀证分别为681、833和929。说明慢性乙型肝炎与血瘀证是同步发展的。因此，在慢性乙型肝炎

12、抗病毒治疗中必须及早采取活血化瘀法治疗，改善肝脏微循环，扩张肝脏血管，增强肝内血液循环及肝血液量的作用，一则防止肝细胞变性坏死，二则加速抗病毒药物的吸收，促使病灶修复。如张韩英11将133例慢性乙型肝炎分为拉米夫定联合复方丹参滴丸组和拉米夫定组，在治疗第3个月、第6个月及停药后第3个月时观察发现，在HBeAg阴转率方面拉米夫定联合复方丹参滴丸组明显高于拉米夫定组(P<O05)，在治疗第6个月及停药后第3个月，肝功能复常率、HBVDNA转阴率联合治疗组均明显高于单用组(P<O05)。又如沈伟生等1z采用肝纤方(大黄、鳖甲、何首乌、赤芍等组成)联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎31例，并与单

13、用拉米夫定治疗37例对照观察1年。结果，肝纤方联合拉米夫定组总有效率为903，与对照组(703)比较差异有统计学意义(P<005)无YMDD变异发生，而对照组出现YMDD变异5例，占167。我们认为，活血化瘀法多用于有瘀血证的慢性乙型肝炎患者。总之，我们通过临床观察表明，将以上思路和方法适时恰当地应用于核苷类似物治疗慢性乙型肝炎过程中，具有明显优势，既可显著提高抗病毒的作用，还可减少或延缓核苷类似物耐药变异的发生，从而拓展了抗病毒治疗的途径，为进一步提高慢性乙型肝炎的抗病毒治疗展现了良好前景。 病毒治疗展现了良好前景。参考文献舒小清双虎清肝颗粒联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察J白求恩军医学院学报。2006，4(2)：100101黄正昌，朱辨弦，郑其进，等叶下珠复方和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效比较J广州中医药大学学报2004，2l(3)：161163论文毕业论文3王岭，张均倡，李春涛，等拉米夫定联合扶正解毒颗粒治疗慢性乙型病毒性肝炎I|缶床观察J湖北中医学院学报，2006，8(2)：50524陈培琼，池晓玲，田广俊等拉米夫定联合灵芝胶囊治疗慢性乙型肝炎30例临床观察J新中医2007，39(3)：78795周飞，王灵台，陈建杰，等拉米夫定和补肾方联合应用治疗慢性乙型肝炎的疗效及对YMDD区域的影响口中国中西医结合杂志，2003，23(6)：417420