药品生产设备清洗分析方法验证方案(HPLC).doc

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1、方案名称：共线生产设备清洗的分析方法验证方案方案登记号：MVa-P0011-00引用标准：质量标准 药业有限公司 验证方案目录1.验证方案审批 . 12.概述 . 23.验证目的 . 24.验证范围 . 25.验证日期 . 26.验证组织及职责分工 . 27.验证内容 . 37.1 方法概述 . 37.2 样品信息及残留限度 . 37.3 仪器和仪器参数 . 47.4 溶液的制备 . 47.5 验证内容及过程记录 . 57.5.1 系统适用性试验 . 57.5.2 峰定位及专属性试验 . 67.5.3 线性试验 . 77.5.4 取样回收率及精密度试验 . 77.5.5 定量限与检测限试验 .

2、 107.5.6 溶液稳定性 . 107.6 验证过程偏差分析 . 117.7 结论 . 118.再验证 . 118.1 再验证条件 . 118.2 再验证周期 . 111.验证方案审批起草： 方案起草 签名 日期 分析中心审核： 方案审核 签名 日期 质量管理部/QA 分析中心/主任批准： 方案的批准 签名 日期 质量管理部部长生效： 生效日期修订历史： 版本号 生效日期 修订人 修订/更改的原因 00 原始版本2.验证概述 、等药品为我公司 XX 车间 XX 设备共线生产的品种。为保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，我公司根据 GMP（2010 年版）的要求， 按照 VC-

3、P制定 XX 车间 XX 设备清洗验证方案。 -0 ， 清洁验证方案 中所描述的，依据共线生产所有品种的毒性及溶解性，我们选择药品作为清洗验证的目标化合物， 作为清洁溶剂（后续试验所用溶剂应一致，如冲洗、棉签擦拭等） ，由矩阵法（制剂）或 10ppm 法（原料）确定残留药物的限度，根据设备的具体情况确定可操作的清洗方法（如淋洗法，擦拭法等），按照设备清洁草案进行设备的清洗验证，根据验证结果建立清洁规程，以确保设备在清洗后药物的残留量符合生产工艺和 GMP的要求。 根据我公司自主开发的药品质量标准，通过对 XX 设备清洗液分析方法的摸索、模拟，我们确定对药品质量标准中的含量检测方法进行优化，以确

4、保该方法具有较高的灵敏度，适合 XX 设备清洗液的检测，并对涉及的分析方法进行相应的验证，保证清洗验证检测结果的准确性和可信性。3.验证目的 通过方法学验证，确保该方法能够准确可靠的检测出 XX 车间、等共线品种相关生产设备清洗后的残留药物。4.验证范围 本方案适用于 XX 车间、等共线生产品种后的相关设备清洗样品的检测方法的方法学验证。5.验证日期6.验证组织及职责分工 人员组成 姓名 部门 职务/职称 职责 负责验证期间各部门的协调及整个验证过 程的具体实施；确保验证过程能按方案规 组长 分析中心 主任/工程师 定的程序进行；负责验证方案和报告的审 核；负责验证过程中偏差的调查和评价， 负

5、责验证文件的管理归档。 分析中心 工程师 负责验证方案的起草及具体实施，负责对 分析中心 工程师 各种验证资料（验证结果）的整理，验证 分析中心 工程师 记录的填写，并将验证资料及时交于相关 责任人审核评价，整理归档。 分析中心 工程师 成员 负 责 验 证 方 案 的 审 核 以及验证报告的评 质量管理部 工程师 价。 保证检验用仪器、设施、计量器具、仪表 分析中心 计量员 被确认并在有效期内；保证验证过程中动 力设备的正常运行。7.验证内容7.1 分析方法概述 按照 VC-P -0 ， 清洁验证方案 中所描述的，依据共线生产所有品种的毒性及溶解性，我们选择药品（毒性最大，溶解性最差）作为清

6、洗验证的目标化合物， 作为清洁溶剂。 药品采用的是 YBH 的检测方法，含量采用 HPLC 法。根据矩阵法（制剂）或 （原料）确定了残留药物的限度，然后对此方法的专属性、线性、准确度（棉签的选择，取样回收率以及方法回收率）、灵敏度和溶液稳定性进行了研究。 采用验证后的方法对生产过程中不锈钢反应釜、洁净型离心机、圆形真空干燥机、高效粉碎机、三维运动混合机等相关设备清洗样品中的药品的残留量进行定量分析。7.2 共线生产品种的溶解性数据及残留限度7.2.1 共线生产品种的溶解性数据 序号 共线产品名称 在纯化水（或 70注射用水）中的溶解性 1 2 3 4 5 6结论： 的溶解性最差，为 。7.2.

7、2 残留限度 1.13mg/cm2 如此大的限度，如有色肉眼可见 序号 样品名称 来源 含量或限度 批号 1 对照品 2 不锈钢反应釜淋洗液 68g/ml 设备内表面：0.51mg/cm2 3 洁净型离心机清洗液 滤布浸泡液：1.7mg/ml 设备内表面：0.1mg/cm2 4 圆形真空干燥机清洗液 烘布浸泡液：1.7mg/ml 5 高效粉碎机清洗液 2.4mg/cm2 6 三维运动混合机 1.13mg/cm2检查人： 日期： 复核人： 日期：7.3 仪器和仪器参数 高效液相色谱仪 型号 编号 仪器名称 天平 型号 编号 色谱柱类型：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 色谱柱编号： 色谱柱规格：15

8、0mm4.6mm，5m 检测波长：268 nm 柱温：30 流动相：辛烷磺酸钠溶液-甲醇-乙腈（500：225：275） 色谱条件 【配制：称取辛烷磺酸钠 g（约 10g），加水 800ml 溶解，用 10磷酸溶液 调节 pH 至 2.5，加水 1000ml；量取辛烷磺酸钠溶液 500ml，乙腈 275ml，甲 醇 225ml，搅匀，滤过，即得。】 进样量：10 l备注：检验仪器已经过校验 是 否检查人： 日期： 复核人： 日期：7.4 溶液的制备 试样溶液最好进行浓缩，以便能够监测到， （1）对照品溶液的制备：精密称取对照品适量（约含36mg），置10ml 量瓶中，加水溶解，稀释至刻度，摇匀

9、，得对照贮备溶液（50 倍对照浓度）。精密移取上述贮备溶液 1.0ml 置 50ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液（C72g/ml）。 （2）线性贮备溶液：精密移取对照贮备溶液 2.0ml 置 50ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得线性贮备溶液（C144g/ml）。 （3）不锈钢反应釜淋洗液：清洗结束后，取约 500ml 淋洗液检测（限度浓度为68g/ml）。 （4）洁净型离心机内表面清洗液：取内壁棉签擦拭样品（擦拭面积为 25cm2），置于 200ml 量瓶中，加水稀释至刻度，超声 5min，摇匀，得洁净型离心机设备内表面清洗样品溶液（限度浓度为 0.51mg/cm2，样

10、品浓度为 63.75g/ml）。 （5）洁净型离心机滤布浸泡样品溶液：取离心机滤布用 20L 纯化水溶液浸泡 20 分钟，取滤布浸泡液 2.0ml 置于 50ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得洁净型离心机滤布浸泡样品溶液（限度浓度为 1.7mg/ml，样品浓度为 68g/ml）。 （6）圆形真空干燥机清洗溶液：取内壁棉签擦拭样品（擦拭面积为 25cm2），置于50ml 量瓶中，加水稀释至刻度，超声 5min，摇匀，得真空干燥机设备内表面清洗样品溶液（限度浓度为 0.1mg/cm2，样品浓度为 50g/ml）。 （7）圆形真空干燥机烘布浸泡样品溶液：取离心机滤布用 20L 纯化水溶液浸泡

11、20分钟，取滤布浸泡液 2.0ml 置于 50ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得洁净型离心机烘布浸泡样品溶液（限度浓度为 1.7mg/ml，样品浓度为 68g/ml）。 （8）高效粉碎机清洗样品溶液：取棉签擦拭样品（擦拭面积为 25cm2） 置 1000ml ， 于量瓶中，加水稀释至刻度，超声 5min，摇匀，得高效粉碎机清洗样品溶液（限度浓度为2.4mg/cm2，样品浓度为 60g/ml）。 （9）三维运动混合机清洗溶液：取棉签擦拭样品（擦拭面积为 25cm2），置于 500ml量瓶中，加水稀释至刻度，超声 5min，摇匀，得三维运动混合机清洗样品溶液（限度浓度为 1.13mg/cm2

12、，样品浓度为 56.5g/ml）。7.5 验证内容及过程记录7.5.1 系统适用性试验（1）试验方法： 取对照品溶液，依法连续进样 5 针，记录色谱图。记录峰面积。色谱图见附图 1。（2）可接受限度： 对照连续进样 5 次，峰面积的 RSD 应不大于 2.0。理论塔板数按峰计算应不低于 3000。（3）试验结果： 对照溶液 1 2 3 4 5 RSD（） A 伊马替尼检查人： 日期： 复核人： 日期：结论 评价人： 日期：7.5.2 峰定位及专属性试验（1）试验方法： （1）空白溶剂：精密量取纯化水 10l 注入液相色谱仪，记录色谱图，得空白溶剂色谱图。色谱图见附图 2-1。 （2）棉签空白：

13、取一空白棉签，置于 5ml 纯化水中，超声 5min，取此溶液 10l 注入液相色谱仪，记录色谱图，得棉签空白色谱图。色谱图见附图 2-2。 （3）清洗用注射用水：精密量取清洗用注射用水 10l 注入液相色谱仪，记录色谱图，得清洗溶剂色谱图。色谱图见附图 2-3。 （4）伊马替尼峰定位：精密量取对照品溶液 10l 注入液相色谱仪，记录色谱图，得伊马替尼峰定位谱图。色谱图见附图 2-4。（2）可接受限度： 空白溶剂及清洗用注射用水均不得检出。（3）试验结果：检查人： 日期： 复核人： 日期：结论 评价人： 日期：7.5.3 线性试验（1）方法： 精密移取线性贮备溶液 10.0ml、8.0ml、6

14、.0ml、5.0ml、4.0ml 和 2.0ml 置于 10ml 量瓶中，加注射用水稀释至刻度，摇匀，得浓度分别为 144g/ml、115.2g/ml、86.4g/ml、72g/ml、57.6g/ml 和 28.8g/ml 的线性试验系列溶液。依法测定，记录伊马替尼的峰面积，分别以峰面积 A 对浓度 C 进行线性回归，得回归方程和相关系数。色谱图见附图 3。（2）可接受限度：线性范围的下限应该尽量小，尽量涵盖或接近所测定的结果 线性回归方程的相关系数 r0.99。（3）结果： C（g/ml） A 伊马替尼 回归方程及相关系数检查人： 日期： 复核人： 日期：结论 评价人： 日期：7.5.4 取

15、样回收率及精密度试验（1）棉签的选择：用 100ul 经过校验的微量注射器吸取 100ul对照贮备溶液（50倍对照浓度）于待选择的棉签上，干燥（烘干、吹干）后，将棉签放置于 5.0ml 的水中，超声 5min，取该溶液，依法进样分析，计算棉签的回收率。每个品牌的棉签重复试验 3次。色谱图见附图 4（2）方法回收率 分别取对照贮备溶液 浓度 g/ml6.0ml、5.0ml、4.0ml 各三份置 加纯化水稀释至刻度，于 10ml 量瓶中， 分别得含浓度约为 86.4g/ml、 g/ml、 摇匀， 7257.6g/ml 的回收率试验溶液，进样分析，记录的峰面积，计算测得量，与加入量的相比，得方法回收

16、率结果，以回收率测定结果的 RSD（）作为方法精密度试验结果。（3）.取样回收率 擦拭法取样回收率：取表面光滑的不锈钢平板一块，划出 25cm2 的区域。精密移取对照贮备溶液 0.5ml，均匀涂布于 25cm2 不锈钢平板上，晾干。用纯化水润湿棉签，按照规定的擦拭方式擦拭样品。将所得棉签全部放入 25ml 量瓶中，加水稀释至刻度，超声 5min，得擦拭法取样回收率样品溶液。重复配制 6 份回收率溶液并进样对照溶液，按外标法计算回收率。色谱图见附图 5。 淋洗法取样回收率：取表面光滑的不锈钢平板一块，划出 25cm2 的区域。精密移取对照贮备溶液 5ml，均匀涂布于 25cm2 不锈钢平板上，晾

17、干或吹干。用 250ml 纯化水冲洗（流速、流量反复冲洗？）此平面。收集冲洗水于一洁净的大烧杯中，超声 2min混匀，得淋洗法取样回收率样品溶液。重复配制 6 份回收率溶液并进样对照溶液，按外标法计算回收率。色谱图见附图 6。（4）可接受限度 （不同品种的棉签选择回收率最高者） 取样回收率测定中， 棉签的回收率应大于 90 ，擦拭法取样回收率各测定溶液的回收率应不低于 70，淋洗法取样回收率各测定溶液的回收率应不低于 90，多次取样回收率的 RSD 应不大于 20。（5）结果 棉签的选择 最终棉签选择的厂品牌 加入量mg 测得量mg 回收率 精密度（RSD） 家及批号 1-1 1-2 1-3

18、2-1 2-2 2-3 方法回收率及精密度结果 测定次数 加入量（g） 测得量（g） 回收率（） 精密度结果 1 86.4ug/ml 2 3 1 72.0ug/ml 2 3 1 57.6ug/ml 2 3 棉签擦拭法取样回收率及精密度结果样品号 加入量mg 测得量mg 回收率 精密度（RSD） 1 2 3 4 5 6 淋洗法取样回收率及精密度结果样品号 加入量mg 测得量mg 回收率 精密度（RSD） 1 2 3 4 5 6 总回收率 棉签回收率 取样回收率 方法回收率 【备注：总回收率若高于 70，则最终检测结果不需要校正；总回收率若低于 70，则最终检测结果则需要校正。若需校正，校正因子为

19、 如何确定？】检查人： 日期： 复核人： 日期：（6）结论 评价人： 日期：7.5.5 定量限与检测限试验（1）方法 取线性系列溶液，稀释成一系列不同浓度溶液，依法进样分析，当 S/N101 时，即为定量限；当 S/N31 时，即为检测限。色谱图见附图 7。（2）结果 名称 定量限 检测限 峰高（S，mAU） S/N 浓度（g/ml）检查人： 日期： 复核人： 日期：结论 评价人： 日期：7.5.6 溶液稳定性（1）方法 取对照溶液，分别于 0、1h、2h、4h、6h、8h 后进样分析，记录色谱图，记录马替尼峰面积并计算 RSD（）。色谱图见附图 8。（2）结果 进样时间 0 1h 2h 4h 6h 8h RSD（） A 伊马替尼 检查人： 日期： 复核人： 日期：结论 评价人： 日期：7.6 验证过程偏差分析 验证过程是否存在偏差：是 否 。 偏差描述及评价： 评价人： 日期：7.7 结论 评价人： 日期：8.再验证8.1 再验证条件8.1.1 仪器更新或大修。仪器确认与该验证无关8.1.2 对检验方法进行了修订或检测条件发生了变化。8.1.3 原料药合成路线变更或设备发生变化。8.1.4 周期性再验证。8.1.5 若棉签厂家发生变化，需重新验证棉签回收率。8.2 再验证周期 每五年进行一次再验证，以证实验证的状态没有发生漂移。