ICHQ3CR6Step222Oct.doc

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1、Q3C(R6)：MIBK（甲基异丁基酮）的PDE值修正、新增TEA（三乙胺）的PDE值第二阶段，2015年6月发布法律声明：略。目 录一、 背景-Q3C的维护2二、 最新维护流程的目的2三、 三乙胺（TEA）2四、 TEA：PDE值的计算*2五、 甲基异丁基酮（MIBK）2六、 MIBK：新的NTP数据3七、 MIBK的PDE值计算3八、 MIBK的PDE值计算*3九、 结论3十、 后续步骤-工作计划3一、 背景-Q3C的维护1. 1997年ICH Q3C母指南进入第5阶段；2. 1999年一项Q3C的维护协议通过，维护专家工作组（EWG）成立； 3. 该协议包含对溶剂PDE值（可允许日暴露量

2、）的再评估，同时允许对该指南中已存的PDE 值进行最小限度的修改。3. 协议也接受在充分毒性数据基础上对新增溶剂PDE值的添加。二、最新维护流程的目的2014年提议的维护流程：1. 在新的毒理学数据可用情况下，修改现有溶剂甲基异丁基酮（MIBK）的PDE值。2. 新增三乙胺（TEA）溶剂的PDE值。三、 三乙胺（TEA） EWG对TEA毒性数据可用性的评价：1） 基因毒性：有限数据，无证据显示具基因毒性。2） 致癌性：无可用数据。3） 生殖毒性：无对PDE计算的可靠研究。4） 重复给药剂量毒性：大鼠长期亚慢性吸入研究数据适用于PDE值的计算。5） 其他动物毒性研究缺乏足够数据，而不能用于计算P

3、DE值。四、 TEA：PDE值的计算*（*：见Q3C 指南对PDE值计算的详细信息）1. 大鼠长期亚慢性吸入研究1） 所有给药组未出现与治疗剂量相关的反应。2） 最高剂量为247ppm的NOAL值用于计算PDE值。3） PDE=62.5mg/天。五、 甲基异丁基酮（MIBK）1. MIBK在1997年的Q3C母指南中被归为第三类溶剂（即低潜在毒性的溶剂）。2. 根据对那时毒性数据的评估，制定PDE值为100mg/天。3. 基于新的毒性数据（NTP*为期2年对啮齿类动物的致癌性研究，*：美国国家毒理学项目组）对PDE值进行修改。六、 MIBK：新的NTP数据1. NTP对MIBK进行了为期2年的

4、大鼠及小鼠的吸入研究。2. 对MIBK毒性及致癌性的最初研究目标是在大鼠的肾脏及小鼠的肝脏中。3. NTP得出的结论：部分证据显示对大鼠及小鼠具致癌性。4. IARC*（*：国际癌症研究机构）将MIBK界定为二类致癌物质（即对人可能致癌）。七、 MIBK的PDE值计算1. 研究显示不会对人诱发肿瘤（鼠特异性单克隆抗体）；由雌鼠中慢性进行性肾病研究对PDE值进行计算（LOEL=450ppm）。PDE=22.5mg/天。2. 肿瘤试验研究结果不能排除与人类无关，900ppm的NOAL值用于PDE值计算；PDE=44.9mg/天。八、 MIBK的PDE值计算*（*：见Q3C 指南对PDE值计算的详细

5、信息）1. 对小鼠的研究中，最高剂量下的MIBK（1800ppm）能增加雄性及雌性小鼠肝腺廇/癌的发生率。2. 缺乏小鼠特异性单克隆抗体（IARC）。900ppm的NOAL值用于计算PDE值。PDE=42.1mg/天。九、 结论1. 发起Q3C维护流程对MIBK的PDE值进行修改及增加新溶剂TEA。2. MIBK的PDE建议值为22.5mg/天；归为第二类溶剂；3. TEA的PDE建议值为62.5mg/天；归为第三类溶剂；十、 后续步骤-工作计划1. Q3C(R6)指南依据ICH进程在2015年6月进入第二阶段；2. ICH地区公开征求意见持续进行中（见ICH官网截止日期）；3. Q1 2016：评估/解决收到的问题；4. Q2 2016：ICH Q3C(R6)第四阶段；