论文紫杉醇新剂型的研究进展.doc

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1、烟 台 大 学学 年 论 文紫杉醇新剂型的研究进展Progress in the development of novel pharmaceutical formulations of paclitaxel姓 名： 学 号： 导 师： 2015 年 6 月 1 日烟台大学药学院摘要：紫杉醇是一种广谱、高效的抗肿瘤药物，但由于其水溶性差，临床上应用的注射剂加人聚氧乙烯蓖麻油以增加紫杉醇的水溶性，但聚氧乙稀蓖麻油在体内会产生严重的毒副作用。为了解决紫杉醇注射剂中聚氧乙烯蓖麻油的毒性问题，开发紫杉醇新剂型是近年来新药研发的热点之一。该文综述了近年来研发的一些紫杉醇新剂型，如乳剂、胶束、环糊精包合物、

2、脂质体、微球、纳米粒和药物释放支架等并对其可行性进行了分析。关键词：紫杉醇；新剂型；胶束；纳米粒Abstract: Paclitaxel (PTX) has a powerful antitumor effect against a wide spectrum of cancers. Clinically, PTX is administered to patients via i. v. infusion. Due to its low water solubility, PTX is currently solubilized in the presence of Cremophor EL

3、. However, the use of Cremophor EL can induce severe side effects. To solve these side effects, great attention has been focused on the development of novel pharmaceutical formulations of paclitaxel with low toxicity in recent years. This paper reviewed some novel pharmaceutical formulations of pacl

4、itaxel, such as emulsions, micelles, cyclodextrin complex, liposome, microsphere, nanoparticales, drug release stents and so on. The feasibility of these novel pharmaceutical formulations was assessed.Key words: paclitaxel; novel pharmaceutical formulations; micelles; nanoparticles 目录1 前言12 紫杉醇的作用机制

5、13 紫杉醇临床应用现状及不良反应14 新型制剂的研究24.1 乳剂24.2 胶束34.3 前体药物34.4 环糊精包合物44.5 脂质体44.6 微粒44.7 纳米粒44.8 药物释放支架55 总结6参考文献71 前言据世界卫生组织（WHO）报道，全球每年新增癌症患者超过1000万，每年死于癌症的人在900万以上。攻克癌症是全世界医药工作者亟待解决的一大课题，长期以来，世界各国为此都进行了不懈的努力。紫杉醇是20世纪80年代美国国家癌症所（National Cancer Institute，NCI）为找到治疗癌症的有效药物，对世界上35000多种植物的提取物进行活性评价这一宏大筛选计划的产物

6、1，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物之一，主要适用于卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，而且对食管癌、头颈癌等其他一些恶性肿瘤也具有一定疗效，是目前临床化药疗法的一线用药2。然而，紫杉醇是一高度亲脂性和水不溶性(溶解度为0.25 gmL1)二萜类化合物3-4，普通剂型的紫杉醇是以聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒而增加水溶性，但cremophor EL在体内降解时会引起组胺释放，引起不同程度的过敏反应，也能够导致肾毒性和外周神经毒性5-6。为了解决紫杉醇注射剂中聚氧乙烯蓖麻油的毒性问题,开发紫杉醇新剂型是近年来新药研发的热点之一。本文主要从提高水溶性、增加靶向性等角度

7、综述了紫杉醇新剂型的开发和应用。2 紫杉醇的作用机制紫杉醇是Wani等1971年从短叶红豆杉(taxus drevifolia)的树皮中分离而得。Schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制:作用于细胞微管，通过与微管蛋白N端第31位氨基酸和第217231位氨基酸结合，诱导和稳定微管蛋白聚合，稳定微管，抑制其解聚，使微管束不能与微管组织中心相互连接，将细胞周期阻断于G2M/期，导致有丝分裂异常或停止,阻碍肿瘤细胞复制而使癌细胞无法继续分裂而死亡，但不影响DNA、RNA和蛋白质的合成。此外，Byrd等认为紫杉醇尚有脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)样作用，能激活巨噬细胞，产生

8、免疫调节作用。而Srivastava等认为紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas /FasL通路,或激活半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族(cysteinyl aspar-tate proteases, caspases)，诱导细胞凋亡。因此,认为紫杉醇是通过多种途径共同发挥抗肿瘤作用的。3 紫杉醇临床应用现状及不良反应紫杉醇于1981年进行了期临床试验，1985年进入期临床。1992年美国FDA批准其用于卵巢癌的治疗，1994年批准治疗乳腺癌,目前广泛应用于肺癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、子宫颈癌及与艾滋病相关的Kaposi肉瘤等的治疗。紫杉醇难溶于水,易溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL

9、)与无水乙醇的混合溶媒中，Cremophor EL在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应，预先服用地塞米松和H受体阻滞剂后，仍有一部分病人发生程度不等的过敏反应。Cremophor EL还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散,影响抗肿瘤效应。有研究发现，cremophor EL可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐(diethylehexyl phthalate)，引起严重的毒性反应，从而影响了传统紫杉类药物的临床安全应用。中性粒细胞减少是紫杉醇主要的剂量限制性毒性，早期临床研究报道，紫杉醇单药剂量为200250mg /m2时，度中性粒细胞减少发生率为15%

10、54%，需要G -CSF支持。过敏反应是另一个需要注意的严重毒性反应，主要表现为用药中患者出现血压下降、胸闷、支气管痉挛或全身泛发性荨麻疹等；多发生于滴注过程中的前30分钟内，以15分钟最常见。Weiss等早期研究报道，其发生率达25%30%。治疗前常规接受类固醇激素、苯海拉明和H2受体阻滞剂预治疗后，严重过敏反应发生率降为1.5%3%。过敏反应被认为与配方中含有cremophor EL溶剂有关，cremophor EL可以使肥大细胞脱颗粒，释放组胺，或激活补体导致过敏反应。神经毒性是临床上使用紫杉醇的另一个常见毒性反应。Nabholtz等报道,紫杉醇单药剂量为135175mg /m2时，感觉

11、神经毒性发生率为46%70%，而度或度感觉神经毒性发生率为3%7%。剂量为200250mg /m2时，度感觉神经毒性发生率为9%12%。有研究认为在有G -CSF支持下，外周神经毒性会成为紫杉醇治疗时的剂量限制毒性。在神经毒性机制上有研究认为cremophor EL起到协同作用,认为cremophor EL本身可以导致动物的外周神经元肿胀，神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变。此外，紫杉醇还可致脱发,关节肌肉疼痛,亦有心血管系统、消化系统反应及毛囊炎、静脉炎的报道。4 新型制剂的研究 紫杉醇剂型设计的主要目的就是开发生物利用度高、毒副作用小的新型制剂以淘汰含有CremophorEL的传统剂型。目即开

12、发的紫杉醇新剂型主要有乳剂、胶束、前体药物、包合物、脂质体、微球、纳米粒、药物释放支架等。 4.1 乳剂乳剂具有分散度大、药物吸收和药效发挥快、生物利用度高、使用方便等特点。将紫杉醇分布在油相中制成乳剂，既可以避免使用导致超敏反应的聚氧乙烯蓖麻油；同时可提高生物利用度。Qi等7用牛血清白蛋白（BSA）和葡聚糖共轭物作为乳化剂和稳定剂制备紫杉醇乳剂。在2-10 mgml-1范围内包封率可达95%以上。乳剂的优点是容易获得稳定的药物乳液使用（不需要稀释或由药房调配），但是，药物的有效性和安全性仍然是研发此类药物的关键点所在。Tarr等首先报道了非胃肠道用O/W乳剂。采用50%三乙酰甘油酯、1.5%

13、豆磷脂、1.5% Pluronic(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)F68和2.0%油酸乙酯制成1015 gL-1紫杉醇注射剂，4下贮存6个月仍保持化学稳定性，但稀释至输注浓度时出现分层现象。后改用甘油三酯植物油、卵磷脂和非离子表面活性剂制成的乳剂，使紫杉醇水溶性增大，并改善乳剂的热力学和动力学稳定性。4.2 胶束与其他纳米药物递送载体相比，聚合物胶束具有更小的粒径（5-100 nm）8。难溶性药物可以包裹于聚合物胶束的疏水核中，可以避免使用有机溶剂或表面活性剂。通过对胶束进行修饰可以使其具有主动靶向性能，在增强肿瘤细胞或细胞内选择性递送的同时可以降低系统毒性和副作用。聚合物胶束中药物的释放速度决

14、定于药物扩散的速度、胶束的稳定性、共聚物降解的速度等。同时药物和聚合物的理化特性也可影响药物的释放，因此通过内部或外部因素的触发可以加速药物在靶区的释放，由此建立了pH敏感、热敏感、超声敏感和光敏感的聚合物胶束。这些方法的组合将进一步提高聚合物胶束递送药物的特异性和有效性。4.3 前体药物 前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，也常常指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。将紫杉醇制备成前体药物可以增强其水溶性或脂溶性，提高其抗肿瘤活性，增强其靶向性，同时避免使用聚氧乙烯麻油导致的

15、毒副作用。前药可以增加脂溶性的溶解度，然而除了母药的药代动力学和药效学可能改变之外，合成前药的过程是复杂且昂贵的，它将极大地增强药物研制的支出。 20世纪90年代，人们就进行了一系列紫杉醇前药的研究，利用前药原理成酯或引入PEG等方法，合成紫杉醇的衍生物,但这些衍生物或不稳定，或对水溶性改善较小，或在生理条件下不能释放母体药物起效,因而限制了其临床应用。 Elsadek等9研制了新型的靶向前列腺癌的PTX前药即EMC-Arg- Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX ( EMC: epsilonmaleimidocap-royl, PABC: 对氨基苄基)，它可以被前

16、列腺特异性抗原清除。这种前药是水溶性的并且可以与内源性和外源性的白蛋白结合，在前列腺癌组织匀浆中几个小时之内就可以被降解并释放PTX。实验中，它杀灭前列腺特异性抗原阳性LNCaP细胞是PTX的3倍，最大耐受量是PTX的2倍。4.4 环糊精包合物He等6合成了一种PH响应性-环糊精（Ac-aCD），并将制成紫杉醇包合物，与紫杉醇相比，紫杉醇/Ac-aCD包合物表现出更高的水溶性、更好的抗癌活性以及较低的毒副反应。4.5 脂质体脂质体由于具有良好的生物相容性、可降低药物毒性等优点，已成为研究最为广泛，应用最为成熟的药物递送载体之一，目前已经有多种脂质体制剂成功上市，包括紫杉醇脂质体。但普通的脂质体

17、仍存在易被网状内皮系统吞噬，靶向性不理想等问题。 通过对脂质体进行PEG化修饰可以使其具备长循环特征，减少脂质体被网状内皮系统捕获，延长在体循环时间。Yoshizawa等10用PEG-DSPE制备了PEG化紫杉醇脂质体。由于可以减少肝、脾等网状内皮系统的摄取，延长在体循环时间，因此PEG化紫杉醇脂质体的清除速率(CL)较普通脂质体减小，而血药浓度和AUC则明显高于普通脂质体。在荷C26结肠癌小鼠体内的组织分布试验结果也显示：PEG化紫杉醇脂质体在肝、脾中的暴露量明显低于普通脂质体，而在肿瘤组织中的AUC则是普通脂质体的1.8倍。与之相对应，PEG化紫杉醇脂质体组的肿瘤生长抑制率及抑瘤率均显著高

18、于普通脂质体或注射液。4.6 微粒Xu等通过乳化交联法制备了紫杉醇壳聚糖微粒，当制备过程的值为6.5时紫杉醇壳聚糖微粒的粒径为包封率达到。体外释放实验结果表明，紫杉醇/壳聚糖微粒在磷酸盐缓冲液中后释放药物量为88.4%，具有一定的缓释效应。4.7 纳米粒纳米粒(NPs)是抗肿瘤药物的优良载体之一，其大小为0.1100 nm，具有表面活性中心多、表面反应活性高、吸附能力强等特性。2005 年美国 FDA批准紫杉醇白蛋白纳米粒制剂( Abraxane）上市，该混悬液不含聚氧乙烯蓖麻油，可提高给药剂量，而且给药前不需脱敏处理。除此之外，一些新型的紫杉醇纳米粒制剂也被广泛的研究。Liu等8将紫杉醇结合

19、至3-5 nm的纳米金刚石（ND）表面上制备了ND-PTX纳米粒。ND-PTX纳米粒可以被肺癌细胞A549摄取并分布于微管和细胞质内，可以显著的抑制A549的增殖；而纳米载体本身或经强碱失活处理的ND-PTX纳米粒则不具细胞毒作用。但最近以生物可降解的聚合物为材料的纳米粒载体备受关注。其中PLGA是美国FDA批准的一种可生物降解的聚合物材料，被广泛的应用于微球、纳米粒的制备。Liu等发现短链磷脂DLPC（1, 2 - dilauroylphosphatidylocholine）可有效提高纳米粒制备的乳化效率、改善纳米粒表面特性并有助于调控疏水性药物的释放，他们制备了以DLPC为外壳的紫杉醇PL

20、GA纳米粒DLPC-NP。与以聚乙烯醇（PVA）作为乳化剂制备的纳米粒PVA-NP相比，MCF细胞对DLPC-NP的摄取率更高。作用24、48、72 h后DLPC-NP对MCF的增殖抑制作用较紫杉醇注射液高5.88、5.72和7.27倍。Liu等21采用TPGS1000作为唯一的赋形剂制备了紫杉醇纳米晶，宽约40 nm，长约150 nm，最大载药量高达50%。紫杉醇纳米晶体外呈现缓释特征，72 h释放约50%；而紫杉醇注射液22 h就达到100%释放。由于TPGS1000不仅作为表面活性剂稳定纳米晶的结构，而且可作为P糖蛋白的抑制剂克服多药耐药性。因此在KB和460细胞中，紫杉醇纳米晶、紫杉醇

21、注射液或游离药物均显示相当的细胞毒性；但在P糖蛋白超表达的NCI/ADR-RES细胞中，紫杉醇注射液或紫杉醇/F127纳米晶基本不具抑制作用，而紫杉醇/TPGS纳米晶则显示强的细胞毒性。在建立的NCI/ADR-RES移植瘤模型上也显示相同的结果，10 mgkg-1的紫杉醇基本不具抑瘤作用，而紫杉醇/TPGS纳米晶显示明显的抑瘤效果。还有研究者将紫杉醇制备成紫杉醇纳米晶体、紫杉醇壳聚糖纳米粒和紫杉醇固体脂质纳米粒等以提高药物抗肿瘤效果和降低药物毒性。 4.8 药物释放支架药物释放支架由药物、涂层材料和支架组成，是紫杉醇制剂研究的热点方向之一。波士顿科学公司的药物释放支架（TAXUSTM）覆盖有一

22、种可向动脉血管壁提供药物紫杉醇的聚合物载体，紫杉醇通过多种途径抑制支架内平滑肌细胞过度增生而抑制再狭窄，聚合物载体黏附在支架上置入后控制式逐步释放，使TAXUSTM支架成具有突破性意义的药物释放支架。5 总结PTX 是世界公认的广谱、强效的抗癌药物。但是由于其物理化学特征限制，研制出一种合适的药物输送系统是非常具有挑战性的。尽管该药物已经广泛使用，但由其溶解介质产生的毒性使市场上的 PTX 剂型远远不能让人满意。综上所述，基于紫杉醇溶解度差和注射液辅料Cremophor EL毒性大等问题，为了提高紫杉醇溶解度和生物利用度，降低毒性，近年来国内外都致力于紫杉醇新剂型的研究，其中胶束、脂质体、可生

23、物降解的纳米粒、乳剂等倍受关注。这些给药系统在药效、药代及毒性反应都表现出了不同优势，但还存在各种不足，应用于临床尚有一定距离。随着各给药剂型进一步的研究和发展，相信有更多高效低毒的新型制剂应用于临床，造福于广大癌症患者。参考文献1 史清文. 天然药物化学史话:紫杉醇J. 中草药,2011,10:1878-1884.2 高彦慧,厉保秋,甘一如,董欣,程秀民,赵燕彪. 紫杉醇纳米粒注射液在荷瘤小鼠体内的组织分布及抗肿瘤作用J. 山东大学学报(医学版), 2006, 08: 823-826+830.3 刘薇,郭涛,葛静文,李海燕,徐学军,孙立新,张继稳. 非共价相互作用增加紫杉醇溶解度的寡肽研究J

24、. 药学学报, 2012, 07: 947-952.4 魏丽莎. 紫杉醇纳米晶体的制备及抗肿瘤研究D.中国人民解放军军事医学科学院, 2014.5 张晓静,张频. 紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展J. 癌症进展, 2007, 01: 66-72+98.6 陈孟夏,尹登科,梁杰,李珊珊,彭代银. 紫杉醇新剂型的研究进展J. 安徽医药, 2014, 04: 602-605.7 YANG S C, GURSOY R N, LAMBERTG, et al. Enhanced oral absorption of paclitaxel in a novelself-microemulsifying dr

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26、ion of paclitaxel improved its in vivo disposition and anti-tumor efficacy J. Int J Pharm, 2011, 412(1-2) : 132-141. 烟台大学毕业论文 (设计)评审表（指导教师用）题 目荷瘤小鼠血浆及瘤组织中紫杉醇的测定学生姓名夏苏苏学号201162501418专业药学指导教师姓 名王文艳职称副教授所学专业药学是否同意参加答辩：得分评语：指导教师（签字）： 年 月 日烟台大学毕业论文(设计)评审表(评阅人用) 题 目荷瘤小鼠血浆及瘤组织中紫杉醇的测定学生姓名夏苏苏学号201162501418专业药学指导教师姓 名王文艳职称副教授所学专业药学是否同意参加答辩：得分评语：评阅人（签字）： 年 月 日烟台大学毕业论文(设计)评审表（答辩小组用）题 目荷瘤小鼠血浆及瘤组织中紫杉醇的测定学生姓名夏苏苏学号201162501418指导教师姓 名王文艳职称副教授得分评语：答辩委员会（小组）（全体成员签字）： 年 月 日 烟台大学毕业论文(设计)综合评定成绩表指导教师评分评阅人评分答辩评分综合评定成绩(按4：2：4)答辩委员会负责人（签字）： 年 月 日