软胶囊壳胶质的制备.doc

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1、软胶囊壳胶质的制备软胶囊壳胶质的制备1溶胶罐溶胶罐具有加料斗，高效快速反转搅拌器，热水加热系统，真空脱气系统和在位清洁循环系统.溶胶能力单位容量产量250L175-200公斤500L350-400公斤750L500-600公斤1000L700-800公斤制备时间250-500L30-45分钟750-1000L45-60分钟溶胶温度：65度-75度原料要求：甘油85%山梨醇70%纯净水制备：I将甘油(或和山梨醇)和部分的水加入罐中搅拌20分钟，缓慢的加入明胶和剩下的水，不停搅拌25分钟.然后对明胶溶液进行真空脱气.II在明胶溶液中加如所需的色素和遮蔽剂，人工搅拌10分种直至均颜色匀.然后用最慢的

2、速度搅拌45分钟，避免搅进气泡.III将胶液在60度下真空脱气三天.并测定胶液的黏度，流动性，水分和颜色.IV用制备药液的油酯漂冲储液池，然后将制好的胶液转至储液池中.2药液混合罐混合罐有250L-500L-750L-1000L的容量，可用于油质液体，混悬液和糊剂的生产.混合罐具有冷水和热水系统，真空脱气系统和在位清洁系统(CIP).药液制备：使用前用制备药液的油脂漂冲混合罐，然后按生产程序逐步加入油酯，助溶液和药物，用油脂冲洗药物容器，并将冲洗液加入混合罐，在充氮气条件不段搅拌，至到药物全部溶解，在负压下过滤冲氮气的药液.有时为了增加填充液的黏度，通常加入PVPK30.PVP可与药物干混，也

3、可溶于溶液中，它常作为混悬液的助悬剂使用.填充液的混合时间：药液填充液的混合效率可通过控制混合时间和搅拌速度来达到.混合的标准，液槽的大小，形状和搅拌叶轮的位置均应恒定.改善抗氧化剂的溶解度：可用1%的无水乙醇来溶解醇溶性的抗氧化剂.通常先将所有与醇相溶的物质与乙醇作成预混液，然后将醇预混液与油脂相混.容器的冲洗：当药物或辅料的量很小时，对容器的冲洗非常重要，至少要用油脂冲洗容器三次，以避免药物的损失.破碎团粒：可用研磨器或匀浆器破碎溶液中大的团粒.尤其是当制备混悬液和糊剂时，用机械方法可药物的粒度减小.脱气：混合药液可用真空脱气，也可将混合药液放置三到四天缓慢自动脱气.将药液送QC进行含量测

4、定，并计算产率.QC放行后，密封的药液在填充软胶囊前放置时间不能小于48小时，也不能大于72小时.3软胶囊的填充系统(旋转模压法)工作原理这一新一代的填充生产线符合GMP的要求，能生产各种类型，大小和不同形状的软胶囊.开启机器后，胶液在滚筒上流过，形成一定厚度的胶带，再经过送料滚筒进入楔形注入器之间.与此同时，待装药液经定量灌装泵，楔形注入器(底部有小孔)，灌入冲模滚筒上呈半封闭状的胶丸，随着冲模滚筒的相对旋转，胶囊闭合成型，断离的胶片落入筒中.填充药液和软胶囊模的形成是同时准确协调进行的，并自动剔除不合格的胶囊.封口处的厚度不应小于胶片厚度的20%.此法计量准确，产量大，物料损耗小，装量差异

5、不超过理论量的+13%,成品率可达98%.4胶囊清洗制成的软胶囊要经过清洗来除去胶囊外面残留的润滑剂.洗液的配方：96%乙醇97.88%丙酮2%Phosal53MCT0.12%少量的Phosal53MCT用来预防洗过的胶囊黏连在一起.Phosal53MCT为53%的磷酯溶于中链脂肪酸三甘油酯中制成的脂质体.5干躁为了除去胶囊壳中的水分，通常先用一级滚动干躁，要求热空气的湿度要低，干燥时间为1.5-3小时.然后将软胶囊铺平放入平盘中在21-24度和20-30%RH干燥器下进行二级干躁.6检查干燥后，应对胶囊进行检查，挑出变形的，破裂的和黏连的不合格胶囊.或通过园孔的筛进行筛选出不合格的胶囊.7胶

6、囊壳水含量的范围软胶囊壳中的水分如超过3.3-3.5%的范围，则会使胶囊变软.控制软胶囊壳中的水分和比较软胶囊的硬度是产品质量控质的关健指标.软胶囊最佳的硬度范围是11.5-13.5牛顿/20秒.这一硬度可通过干燥降低软胶囊壳中的水分来达到.8环境微生物检查产品微生物检查：每5-10批生产车间总细菌数：每月一次纯净水微生物检查：每周一次清洁部位的表面监测：每周一次9影响软胶囊生产的因素I药物的粒度分布和密度II配方中各种辅料的选则III加料的顺序IV搅拌时有无使用氮气V搅拌和填充胶囊时有无避光VI混合时间和搅拌速度V搅拌叶轮在混合池中位置，及混合池的大小和形状VI软胶囊壳胶液的黏度VII软胶囊

7、壳胶液凝集温度VIII软胶囊壳胶液的水分(42%)IX胶片的厚度X软胶囊壳封口的厚度(不小于胶片厚度的20%)XI软胶囊壳的湿重和重量差异XII软胶囊壳上残留的润滑剂和冲洗过成的控制XIII第一次滚动干燥阶段：滚动时间，空气温度与软胶囊壳水分含量IXX第二次干燥阶段：空气的温度和湿度，以及软胶囊的硬度.10生产过程需要优化的关健步骤生产过程中的一些关健步骤要进行优化以保证该生产过程能生产质量稳定的产品.当需要确定生产过程的参数标准和限量时，可通过对配方的微调达到生产过程的优化.这些需要优化的关健步骤为：I药物填充液药物粉末的碾磨(以减少药物粒度)药物的预混(禁止使用塑料代)加辅料的顺续搅拌的时

8、间和转速药液的含量均匀性II软胶囊壳胶液的优化搅拌速度搅拌时间推进刮板的位置软胶囊的均匀性明胶溶解时的温度和时间软胶囊壳胶液的黏度软胶囊壳胶液的水分含量胶液的脱气和放置III软胶囊的填充软胶囊壳的单位重量软胶囊填充液重量差异(+2%)软胶囊壳胶片的厚度软胶囊的干燥的时间(与水分，硬度的关系)软胶囊壳的水分含量软胶囊壳湿重差异(+8%)软胶囊的硬度每一步骤的最长加工时限生产能力参数实例软胶囊壳胶液水分的优化软胶囊壳胶液的水分和相应的软胶囊壳中的水分影响软胶囊的填充，软胶囊的形状，干燥时间，软胶囊壳的硬度和溶出速率.软胶囊壳的水分在填充胶囊时的移走作用要求填充液的重量范围略大一些.由于软胶囊壳中水分的影响，这一表观填充重量的设定应增加1.8-2.2%.因此，胶液中的水分和黏度应考虑表观值和标准值.例如生产25-50kg的胶液，在填充胶囊前，取500克的胶液样品进行水分和黏度测定.水分含量应为胶液理论水分含量值的95-115%.胶液黏度应为胶液理论黏度值的90-115%.设定填充重量高于标准量的2%.填充整批量的10%，干燥胶囊，检查填充液重量.重复这一过程，至到达到干燥后软胶囊准确的填充重量为止.记录每次胶液配方和生产过程改变时软胶囊表观填充量的设置.