胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔采莫氏病.doc

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1、胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔采莫氏病四川精神卫生201O年第23I卷短l胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔采莫氏病喻东山?讲座?【中图分类号】R749.1【文献标识码】A【文章编号】1007-3256(2010)010o540465岁时阿尔采莫氏病(AD)患病率为10%,85岁以上则增至50%It】.ChF_,ls为治疗AD的一线药物.现将AD的病理生理,胆碱酯酶抑制剂(ChEls)的药理,疗效,不良反应和药物相互作用综述于后.1AD的病理生理AD有三个病理特征:老年斑(神经炎性斑块,即在细胞外聚集13淀粉样蛋白肽纤维丝),神经纤维缠结(即在细胞内聚集成对螺旋丝和过度磷酸化的蛋白),胆碱能神经元减少(导致胆碱乙

2、酰转移酶,乙酰胆碱,尼古丁和毒蕈碱受体数量减少)t3J.1.1B淀粉样蛋白B淀粉样蛋白是一种多肽,其尾端呈C字形的小型p淀粉样蛋白肽称B淀粉样蛋白肽142,该肽比大型13淀粉样蛋白肽140聚集更快比总B淀粉样蛋白是更好的生物标记.1.1.1减少神经元给成神经细胞瘤的细胞暴露13淀粉样蛋白,可增加细胞凋亡4.3倍.细胞凋亡即是细胞瘦死,以细胞皱缩,细胞膜出现气泡,细胞核固缩,染色质凝缩和基因组断裂为特征.1.1.2减少胆碱能神经元B淀粉样蛋白肽140和142可减少胆碱能神经元,AD病人从大脑皮质到基底核大块变性】,这些脑区富含胆碱能神经元,当减少胆碱能神经元时,在大脑皮质引起注意障碍;在海马引起

3、记忆障碍;在杏仁核引起情感障碍.1.1.3减少5一羟色胺(5一HT)神经元B淀粉样蛋白肽14JD和142减少投射大脑皮质的缝际5一HT神经元,5一HT能减少可引起抑郁,冲动和攻击.1.1.4减少去甲肾上腺素(NE)神经元B淀粉样蛋白肽14o和142减少投射到大脑皮质的蓝斑NE神经元J,NE能减少可引起抑郁,淡漠和动力缺乏.1.2尼古丁受体作者单位:210029南京医科大学附属脑科医院1.2.1受体构成胆碱能神经元上有尼吉丁受体,该受体是一种或几种亚单位组成的五聚体,中间为ca2通道,亚单位有12种,9种为亚单位(oc2旺.),3种为p亚单位(13213),中枢的尼古丁受体以eL4和哟亚单位表达

4、最多o1.2.2结合位点尼古丁受体上有两个结合位点,一个是激动剂结合位点,供激动剂和拮抗剂结合;另一个是变构结合位点,其激动引起受体构造变化,增加尼古丁受体对乙酰胆碱激动的敏感性,毒扁豆碱和加兰他敏能激动变构位点.1.2.3保护神经纯尼古丁受体激动剂激动cIB2尼古丁受体(由ct4亚单位和13亚单位围成的五聚体)和q,尼古丁受体(由,亚单位围成的五聚体),增加神经营养因子合成,使神经元免受谷氨酸一N一甲基一D一天门冬氨酸(NM-DA)受体过度激动,缺氧和13淀粉样蛋白引起的损害,但延长治疗引起尼古丁受体脱敏,效应耐受.1.2.4向上调节多奈哌齐和加兰他敏长期治疗后,激动尼古丁受体,Ca经尼古丁

5、受体流入,促进内质网合成尼古丁亚单位,5个亚单位合成一个尼古丁受体,增加尼古丁受体数量(向上调节).1.2.5改善认知在人类,激动尼古丁受体改善警醒和信息处理速度.多奈哌齐和加兰他敏向上调节尼古丁受体,故改善警醒和信息处理速度.1.3乙酰胆碱酯酶1.3.1降解乙酰胆碱丘脑和基底前脑神经元的突触前膜上释放乙酰胆碱,突触间隙的胆碱酯酶在150ms内,将乙酰胆碱降解为乙酸盐和胆碱,胆碱经突触前膜再摄取,与突触前膜内的乙酸盐再合成乙酰胆碱.1.3.2促进13淀粉样蛋白纤维丝的形成乙酰胆碱酯酶的阴离子结合位点与13淀粉样蛋白结合稳定的复合物,促进13淀粉样蛋白纤维丝的形成,强化这些纤维的核晶过程,增加1

6、3淀粉样蛋白的神经毒性J.1.3.3两种胆碱酯酶胆碱酯酶有两种,一种是乙酰胆碱酯酶,一种是丁酰胆碱酯酶,两种酶都与8淀粉样蛋白纤维维丝的形成相关联J.四川精神卫生2010年第23卷第1期2ChEls的药理2.1对症治疗Cb.Els抑制胆碱酯酶,减慢对乙酰胆碱的降解,增加突触间隙乙酰胆碱含量J,激动毒蕈碱和尼古丁受体,改善认知功能J,抗痴呆.2.2对因治疗AD病人中的乙酰胆碱酶多位于神经炎性斑块中,有证据证明,抑制丁酰胆碱酯酶能减少B淀粉样蛋白形成J.从病理上改善AD.2.3效价在脑中,ChEls的效价依次为毒扁豆碱>多奈哌齐>他克林>加兰他敏>利凡斯的明.3ChEls的

7、疗效美国食品药品管理局(FDA)批准了四种ChEls治疗AD,即多奈哌齐,利凡斯的明,加兰他敏和他克林.石衫碱甲虽为ChEls,在美国仅作为营养药物使用,改善痴呆的记忆障碍.美国神经科协会实践参考推荐,轻中度AD病人考虑用ChEls,约30%4o%的病人有效J,效量中等.3.I多奈哌齐比安慰剂一项24周对照研究给社区中一重度AD病人随机分配服多奈派齐510mg/d(n=139)或安慰剂(n=145),结果多奈哌齐组比安慰剂组改善认知,减轻功能衰退.3.2多奈哌齐比其他ChEls3项开放标签试验和1项双盲随机试验将多奈哌齐比较加兰他敏和利凡斯的明的效应,其中两项试验提示疗效无差异;一项试验显示,

8、利凡斯的明比多奈派齐有效;另一项试验表明,多奈哌齐比加兰他敏有效,看来,对AD的疗效倾向是利凡斯的明>多奈派齐>加兰他敏.但2006年Cohrane综述认为,三药疗效无显着差异.3.3ChEls推迟AD的认知损害至少半年147例AD病人的基线小型精神状况检查表(MMSE)为18.1分,其中40例服多奈派齐5.87mg/d,32例服加兰他敏14.8mg/d,30例服利凡斯的明6.41mg/d,45例不服ChEls,治疗半年,比不服ChEls组改善MMSE分多奈派齐为1.6分,加兰他敏为0.99分,利凡斯的明为0.90分,三者无显着差异(尸>0.05),提示ChEls延迟AD的认

9、知损害至少半年J.4ChEls的不良反应ChEls的不良反应常在用药前几天出现,24天内因耐受而倾向减轻.4.1拟胆碱能不良反应4.1.1中枢神经系统乙酰胆碱可兴奋中枢,表现为:增加觉醒度:常见失眠,偶见生动梦境,改晨服后减轻;增加肌张力:ChEls增加纹状体胆碱能,引起帕金森氏征;抗精神55病药阻断多巴胺能,引起帕金森氏综合征,其中多奈哌齐联合不典型抗精神病药已有类似报道;增加癫痫发作:慎用于癫痫病人.4.1.2消化系统乙酰胆碱增加胃肠蠕动,当增加胃的逆蠕动时,引起恶心,呕吐和厌食,导致体重减轻,当出现不明原因的恶心和呕吐时,应限用Cb_Els;当增加肠蠕动时,可引起腹泻;乙酰胆碱还增加胃酸

10、分泌,故胃溃疡和胃炎病人限用ChEls.4.1.3呼吸系统乙酰胆碱收缩支气管环状平滑肌,支气管变细,恶化哮喘和慢性阻塞性肺病,故哮喘或慢性阻塞性肺病慎用ChEls.4.1.4循环系统乙酰胆碱抑制心脏窦房结功能,引起心动过缓,继之引起低血压,导致晕厥,如无心脏传导阻滞,这种晕厥尚不常见;如有心脏传导阻滞,则增加这种晕厥率.故病理性窦房结综合征,低血压,传导障碍和脑血管病慎用ChEls.轻度认知损害的临床试验指出,加兰他敏增加死亡率,假定是心脏病引起的死亡.4.1.5泌尿系统乙酰胆碱收缩膀胱逼尿肌,促进排尿.如有尿路梗阻,应禁用ChEls.4.1.6肌肉系统乙酰胆碱收缩横纹肌,当增加乙酰胆碱时,引

11、起肌肉痉挛,甚至痛性痉挛.4.2其他不良反应4.2.1肝中毒他克林损伤肝细胞,到治疗1.52个月时,30%的病人出现肝中毒,故需定期监测肝功能.他克林由于有肝中毒,临床医生已弃之不用,只在临床前研究作为参照药物使用】.相反,多奈哌齐,利凡斯的明或加兰他敏不与肝中毒相关联.4.2.2行为效应兴奋效应:包括激越和攻击,可能是拟胆碱能增加觉醒度的延伸;抑制效应:包括疲劳和思睡,可能是失眠的后果.难以解释的是,在麻醉期间,ChEls强化了某些肌肉松弛剂的效应.4.3三种CIlEls的不良反应特征丁酰胆碱酯酶又称血清胆碱酯酶或假性胆碱酯酶,广泛分布于血清,造血细胞,心,肺,肝和中枢神经系统.当抑制乙酰和

12、丁酰胆碱酯酶两者时,易引起不良反应【lJ,利凡斯的明为该两种胆碱酯酶抑制剂,故不良事件率高;多奈哌齐抑制乙酰胆碱酯酶比抑制丁酰酯酶的选择性高1250倍以上,故不良事件率低,而加兰他敏则介于两者之间】.4.3.1多奈哌齐AD病人服多奈哌齐,最常报告的是腹泻相对危险性(RR)=2.57和恶心(RR=2.54).效量最高的是厌食(RR=3.21),最低的是眩晕(RR:1.47)J.血管性痴呆病人服多奈哌齐,常出现异常梦境,腹泻,恶心和痛性痉挛,效量最高的是痛性痉挛(9.62).不良事件撤药率约为安慰剂的2倍(O%一57%:0%20%).4.3.2加兰他敏加兰他敏不良反应以胃肠症状(恶心,呕吐和腹泻)

13、,进食障碍,体重减轻和头晕最常见,效量最大的是厌食(RR=3.41),最小的是眩晕(tLR=1.90).妇女和清瘦者服加兰他敏易感恶心和呕吐.加兰他敏的不良事件撤药率约为安慰剂的23倍(8%54%:4%一17%)J.4.3.3利凡斯的明除腹泻以外,利凡斯的明的所有不良反应均比安慰剂显着更高,效量最高的是呕吐(RR=6.06),四川精神卫生201O年第23卷第1期最低的是眩晕(RR-2.24).利凡斯的明的不良事件撤药率均为安慰剂的23倍(12%一29%:0%11%),止吐药能增加利凡斯的明的耐受性.5药动学,服法和药物相互作用5.1药动学ChEIs的药动学参数(见表I).表1ChEls的药动学

14、参数8利凡斯的明与食物同服时达峰时间延长1.5h;b加兰他敏的实际作用时间为10h,故需一日二次服药;c他克林维持药效不超过8小时,推荐一日四次服药;d肾功能不全者禁用石杉碱甲;e多奈哌齐起效时间为15天;f石杉碱甲有效作用时间6h;g大鼠研究结果;h未查到.5.2剂量5.2.1ChEls的用法(见表2).表2ChEls的用法注:虚弱或对不良反应敏感者起始量折半,增幅折半;a多奈派齐最低有效量5mg/d;b某些病人服加兰他敏32mg/d方有效;c石杉碱甲最高量不超过4500,g/d.5.2.2高剂量比低剂量最近一篇综述回顾了26项随机对照研究,发现服多奈哌齐或加兰他敏高剂量的效果倾向比低剂量好

15、;服利凡斯的明612mg/d比安慰剂有显着差异,但服低剂量与安慰剂无显着差异J.5.2.3肝肾损害轻度肝损害者加兰他敏的药动学参数类似健康人,无须调整剂量;中度肝损害者加兰他敏清除率下降23%,宜慎用,第一周服4mg/d,以后每周增量一次,即4mg一日二次,8mg一日二次,12rag一日二次;中,重度肝损害者(Pu【7分以上)加兰他敏的清除率下降60%,重度肝损害者不推荐用加兰他敏.有与无严重肾功能不全的AD病人加兰他敏血药浓度无显着差异,故从理论上讲,严重肾功能不全者无须调整剂量.5.2.4有效持续时间AD的安慰剂对照试验证明,多奈哌齐治疗半年2年持续有效;利凡斯的明治疗1年持续有效;加兰他

16、敏治疗半年持续有效,上述在研究结束后依然有效.5.2.5停药后果I224周安慰剂对照试验后中断Ch日s,认知症状回到安慰剂水平,一些病人明显恶化,再用再改善.一项试验发现,停药6周后再服多奈派齐,则不再能回到停药前水平.故在持续服药期间,如果症状持续稳定,恶化缓慢,应持续用药;如果症状迅速恶化,可视作无效,应停药.5.3多奈派齐的药物相互作用多奈哌齐经肝脏细胞色素(CYP)P45021)6和3A4酶代谢,但抑制2I)6和3A4酶并不显着增加多奈哌齐的生物利用度.5.3.1利培酮利培酮经2D6和3A4酶代谢.Zhao等(2003)开放标签,三支交叉研究给24例健康男性随机分配四川精神卫生2010

17、年第23卷第1期服利培酮0.5mg一日二次,多奈哌齐5mg一日二次或两药联用,连续2周,然后清洗3周,再服另一支,结果发现,利培酮lmg/d与多奈派齐10mg/d无显着相互作用J.5.3.2酮康唑酮康唑为3A4酶抑制剂.Teseo等(1998)给21例健康志愿者先后服多奈哌齐5mg一日一次,酮康唑200mg一日一次联合多奈哌齐5mg一日一次,连续治疗1周,治疗第1天时,联用组比单用组的多奈哌齐达峰浓度高12%,治疗第7天时,联用组比单用组的多奈哌齐达峰浓度高27%,康唑酮影响利培酮的程度之所以较小,是因为多奈哌齐还通过2D6酶代谢.5.4加兰他敏的药物相互作用5.4.1帕罗西汀加兰他敏经肝脏2

18、D6和3A4酶代谢,帕罗西汀抑制2D6酶,增加加兰他敏的生物利用度40%.5.4.2红霉素和酮康唑加兰他敏经肝脏2D6和3A4酶代谢,红霉素和酮康唑抑制3A4酶,分别增加加兰他敏生物利用度l2%和3O%.5.4.3美金刚Yao等(2005)给病人第1周服加兰他敏延释剂8mg一日一次,第2周服16mg一日一次,第34周服16rag一日一次联合美金刚10mg一日一次,结果发现,联用时与单用时的加兰他敏药动学参数相似,耐受良好.5.5利凡斯的明的相互作用利凡斯的明主要经胆碱酯酶代谢,与其他药物无相互作用.5.5.1利培酮Weiser等(2002)初步研究表明,65例AD,1O例血管性痴呆和l5例混合

19、性痴呆病人服利凡斯的明312mg/d联合利培酮0.52mg/d,结果证明使用安全_】.5.5.2美金刚ShuaHaim等(2008)给受试者服美金刚10mg一日二次联合利凡斯的明1.56mg一日二次,结果发现,美金刚不影响利凡斯的明及其代谢物浓度的曲线下面积【l3.5.6其他ChEls的药物相互作用5.6.1他克林他克林经1A2酶代谢,氟伏沙明抑制1A2酶,降低他克林清除率(83%13%).5.6.2石杉碱甲大鼠76%的石杉碱甲代谢被1A2酶抗体所抑制,18%的被3AI/2酶抗体所抑制,很小被2C11和2El酶抗体所抑制.提示大鼠的石杉碱甲主要经1A2酶代谢.非那西汀抑制1A2酶,从而抑制大鼠

20、石杉碱甲代谢70%,升高石杉碱甲血浓度.参考文献1MusiaiA,BaidaM,Malawska.RecentdevelopmentsineholinesterasesinhibitorsforAlzheimersdiseasetreatmentJ.CurrentMedicinalChemistry,2007,14:26542679.5721.alliS,AlbaneseA.RivastigrnineinParkinsondiseasedementiaJ.ExpertZrevNeurether,2008,8(8):11811188.3VillarroyaM,GareiaAG.MarcoCont

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