滤泡淋巴瘤的诊治思路及相关问题.ppt
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1、,滤泡淋巴瘤的一线/维持治疗及EHA重要摘要分享,罗氏医学部 医学科学联络官团队MAR-2014.04-010 Valid Until 2016.04,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的,内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。利妥昔单抗在中国的适应症为:1、CD20 阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤;2、滤泡细胞淋巴瘤。,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑
2、战:B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案2014EHA重要摘要,非霍奇金淋巴瘤(NHL)发病率逐年增加,http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html,中国B细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例,李小秋,等.中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002例分析.诊断学理论与实践,11(2):111-115,(2012).,DLBCL 39.5%PTCL 18.6%NK/T 5.8%FL 5%MCL 2.7%total 71.6%,,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的
3、一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑战:B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案,病理学检查:对所有切片进行血液病理学检查(至少1个为含肿瘤组织的石蜡块,如果认为所获标本不足以确诊、则需重新活检)。Ki67免疫表型(CD):CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20+、CCND1-。极少数滤泡性淋巴瘤病例可能为CD10-或BCL2-。流式细胞术应做的细胞表面标志:kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10分子学分析检测:BCL2+,BCL6+细胞遗传学或
4、FISH检测:t(14;18)、t(8;14)或其变异型,诊断标准,2012cNCCN指南FL章节,滤泡性淋巴瘤WHO分级,根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级,滤泡1级、2级临床表现为惰性,滤泡3级为侵袭性,*高倍视野:10 x目镜+40 x物镜,总放大倍数为400倍,滤泡1级中心母细胞0-5个/HP,滤泡2级中心母细胞6-15个/HP,滤泡3级中心母细胞15个/HP,Ann Arbor分期,Lister TA,et al.J Clin Oncol 1989,7(11):1630-1636.Report of a committee convened to
5、 discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkins disease:Cotswolds meeting.(参考的翻译版本为人民卫生出版社 第2版 恶性淋巴瘤 沈志祥,朱雄增主编),FL3A生物学特性与FL1-2类似FL3B生物学特性完全不同,Horn et al,Haematologica,2011;96(9):1327.,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑战:B
6、-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案,临床预测工具:FLIPI及FLIPI2,FLIPI1985-1992回顾性分析结果主要研究终点为OS无利妥昔单抗治疗,FLIPI22003-2005年832例患者的前瞻性研究主要研究终点为PFS59%患者使用了含有利妥昔单抗的免疫化疗方案,Solal-Celigny et al.Blood 2004 104:1258-1265,Federico et al.J Clin Oncol 2009 27(27):4555,高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比,淋巴结或影像学表现 淋巴结或肿块直径7cm 有超过3个区域淋巴结直径3cm 出现器
7、官受压迫的表现,胸腔积液/腹水,脾脏增大,肾脏/肝脏/骨髓侵犯生物学标准 LDH或B2M升高 由于骨髓侵犯导致的血细胞减少 淋巴细胞增多临床表现 B症状 皮肤瘙痒 其他体能状态下降的表现时间依赖的诊断标准 3个月内淋巴瘤进展的情况,Salles et al.Int J Hematol.2012 96:544,肿瘤负荷与FLIPI对比:以低肿瘤负荷为例,低肿瘤负荷的定义:无临床症状3个区域淋巴结增大,直径均3cm,没有明显的脾脏增大,胸/腹水,临近器官压迫的表现无淋巴结直径10cm无纵膈淋巴结直径6cm,以PET为基础的治疗反应与预后的评估,PET/CT:PRIMA研究的亚组120例/1200进
8、行了基线的PET检查122例诱导化疗后进行了PET检查84例患者进行了基线和化疗后PET检查,随访至42个月,PET/CT阳性患者PFS为33%(VS71%),死亡率为阴性患者的7倍,常规的方法评估PFS,PET/CT评估PFS,Trotman et al.J Clin Oncol,2011,29(23)3194,PET/CT在高肿瘤负荷的FL患者预后评估的应用:前瞻性临床研究,初诊的高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤患者(n=121),PETBL,R-CHOP x 4,PET4,R-CHOP x 2+R x 2,PET8,无维持治疗中位随访时间23个月4个化疗周期后PET阴性率为76%8个化疗周期后PET
9、阴性率为78%,Dupuis et al.J Clin Oncol,2012,30(35):4317,治疗指征,体征指标异常,瘤性肿块,终末器官损害风险,血象指标异常,有B症状,持续肿瘤进展*,符合临床试验的入组标准,脾脏肿大、胸腔积液、腹水等,疾病累及该器官,存在器官损害风险,受累淋巴结区3个,每个区域的淋巴结直径均3cm任何淋巴结或结外瘤块直径7cm,38以上不明原因发热夜间盗汗在六个月或以内体重无故下降10%,血细胞减少(白细胞5.0109/L),根据临床试验目的确定,*持续肿瘤进展尚无明确定义,SHI的研究入主标准为:两到三个月内肿块增大20-30%,六个月内肿块增大约50%4,六个月
10、内肿块增大50%,或者2-3个月增大20-30%,治疗指征,参考GELF(Groupe dEtude des Lymphomes Folliculaire,滤泡性淋巴瘤研究组)标准和部分关键临床研究入组标准。符合以上项目中的任意一项即可视为具备治疗指征,但不仅限于以上项目。根据NCCN、ESMO及中国指南推荐,具备治疗指征的初治滤泡淋巴瘤患者应进行以利妥昔单抗为基础的一线免疫化疗等治疗。,观察等待:定期临床随访,定期随访,不启动药物治疗或者化疗。定期随访时间应根据患者具体情况确定,一般建议2-6个月随访一次。第1年每23月一次;第2年每3月一次;此后每6月一次。随访内容:重复诊断性检查,根据临
11、床情况进行影像学检查和体格检查。治疗指征出现后即应启动相应的治疗。,*是否进行治疗还应考虑患者本人的意愿。,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑战:B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案2014EHA重要摘要,NHL14,无症状初治FLN=252,随机1:1:1,等待观察N=83,R诱导&维持N=85,R诱导N=84,关闭后变成双臂试验,N=104,N=107,等待观察N
12、=187,R诱导&维持N=192,R诱导N=84,主要研究终点接受新治疗的时间 7月时的生活质量,Lancet Oncol 2014;15:42435,用法与用量:375 mg/m2 每周方案用4周 1&维持治疗每2月一次持续2年,3臂研究中开始新治疗时间结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,3臂研究中PFS结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,双臂研究中开始新治疗时间结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,双臂研究中PFS结果,Lancet Oncol 2014;15:42435,一些可探讨的问题,生活质量的研究结果维持治疗组而
13、非诱导治疗组比随访观察提高生活质量Mental Adjustment to Cancer scale score(p=00004)Illness Coping Style score(p=00012)至今没有在总生存上的优势,Lancet Oncol 2014;15:42435,总结,1.在无症状的滤泡淋巴瘤患者中使用利妥昔单抗单药治疗拥有了 循证医学证据2.期待国人的研究数据,Lancet Oncol 2014;15:42435,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:
14、三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑战:B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案2014EHA重要摘要,1.ESMO Guidelines.version 2011.M.Dreyling,M.Ghielmini,R.Marcus,et al.Annals of Oncology 22(Supplement 6):vi59-vi63,2011.2.NCCN Guidelines.Non-Hodgkins Lymphomas,version 2.2012.3.RajniSinha,Michelle Byrtek,Nutan J.DeJou
15、bner et al.2011 ASH Abs 775.4.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期.,初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略,*目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者,有PFS获益3*不符合高肿瘤负荷或预后良好,WHO分级,Ann Arbor 分期,推荐治疗方案,利妥昔单抗+化疗利妥昔单抗单药利妥昔单抗+单药化疗单药化疗放免治疗,符合治疗指征,III-IV期90%95%1,滤泡2级滤泡1级,I-II期5%10%,不伴巨块*,放疗或利妥昔单抗化疗或观察等待,不符合治疗指征,观察等待:定期临床随访*,滤泡3级,临床表现为侵袭性,临床治疗参
16、照DLBCL的治疗策略。,参见III-IV期治疗策略,高肿瘤负荷或预后不佳,治疗目标:延长生存时间,延缓疾病进展,治疗目标:治愈,FL一线治疗方案,一线治疗方案,证据/推荐等级,NCCN,R-CHOP,R-CVP,R,1,1,1,2A,中国指南,M.Dreyling et al.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.NCCN Guidelines.Non-Hodgkins Lymphomas,version 2.20143.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期,R:利妥昔单抗;R-CHOP:利妥昔单抗+CHOP化疗(
17、环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松);R-CVP:利妥昔单抗+CVP化疗(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松);R-FC/FM:利妥昔单抗+FC/FM化疗(氟达拉滨+环磷酰胺 或 氟达拉滨+米托蒽醌);R-B:利妥昔单抗+苯达莫司汀;R-FND:利妥昔单抗+FND化疗(氟达拉滨+米托蒽醌+地塞米松);R-FCM:利妥昔单抗+FC/FM化疗(氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌);MR-2y:维持性美罗华治疗2年,R-CHOP、R-CVP,R、R-FC/FM、R-FND、R-FCM、放免治疗,R-B,R-CHOP、R-CVP,ESMO,I/B,R-B、R-FC/FM,III/B,R、放免治疗,指南,滤泡淋巴瘤一
18、线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑战:B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案,利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性III期临床研究,1.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:372537322.Marcus R,et al.J Clin Oncol,2008,26(28):4579-4586 3.Herole M,et al.J Clin Onclo,2007,25:1986
19、-19921,利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究,100806040200,OS率,95%,90%,R-CHOP,CHOP,P=0.016,GLSG研究,87%,74%,R-MCP,MCP,P=0.0096,M29023研究,83%,77%,R-CVP,CVP,P=0.0290,M39021研究,2年OS,4年OS,4年OS,1.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:37253732;2.Marcus R,et al.J Clin Oncol,2008,26(28):4579-4586 3.Herole M,et al.J Clin Onclo,2007,25:1
20、986-19921,R-CVP VS R-CHOP VS R-FM三种方案那个更好?A:三个方案疗效一样B:三个方案疗效可能不一样C:不清楚,问题:FL诱导化疗,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑战:B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案,比较R-CVP/R-CHOP/R-FM作为晚期侵袭性滤泡性淋巴瘤一线方案的疗效:意大利的FOLL05研究结果,M.Federico,et al.2012 ASCO a
21、bstr NO.8006,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:研究设计,晚期活跃性滤泡型淋巴瘤I-IIIa级II-IV期未接受过化疗或放疗18-75岁N=534*,R,利妥昔单抗(375mg/m2)CVP 8周期(n=178),利妥昔单抗(375mg/m2)CHOP 6周期(n=178),利妥昔单抗(375mg/m2)FM 6周期(n=178)氟达拉滨:25 mg/m2,d1,3米拖蒽醌:10mg/m2 d1,首要研究终点:至治疗失败时间(TTF),*入组患者:2006.32010.9,30例患者因不符合入组标准而排除,M.Federic
22、o,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:患者基线特征,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:3/4度毒性反应,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:3/4度中性粒细胞减少,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:OS&TTF,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL
23、05:TTF的HR,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:PFS的HR,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 vs PRIMA研究PFS&PFS,M.Federico,et al.JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05:结论,R-CHOP和R-FM较R-CVP能带来更多的TTF获益R-CHOP和R-FM 在抗肿瘤活性方面无明显统计学差异R-CHOP和R-CVP比R-FM毒性较少维持治疗能延长患者的PFSR-CHOP能取得最好的获益/风险比,M.Federico,et a
24、l.JCO,2013,31:1506-1531,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述流行病学诊断标准与治疗指征预后预测工具对无症状患者治疗的新探索NHL14滤泡淋巴瘤的一线治疗一线治疗策略一线方案的对比:三个经典研究的数据一线方案的对比:FOLL05研究结果一线方案的挑战:B-R方案中国FL一线治疗研究数据滤泡淋巴瘤的维持治疗:PRIMA方案2014EHA重要摘要,B-R方案之StiL NHL 1-2003试验设计,StiL NHL 1-2003试验设计,CD20阳性的滤泡型淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症/边缘区淋巴瘤/小细胞型淋巴瘤/套细胞型淋巴瘤(老年);III期/IV期;WHO 0-2
25、;未经化疗,干扰素或利妥昔单抗治疗;符合治疗适应症*(MCL除外),R,B-RB:苯达莫司汀 90mg/m2 d1+2,R:利妥西单抗 375mg/m2 d1,CHOP-R环磷酰胺 750 mg/m2 d1,多柔比星 50mg/m2 d1,长春新碱 1.4mg/m2 d1,泼尼松 100mg/m2 d1-5,R:利妥西单抗 375mg/m2 d1,主要终点 证明B-R 非劣效CHOP即B-R组3年后PFS的减少小于10%次要终点 缓解率RR,至下次治疗时间,无事件生存,OS急性和迟发毒性,感染性并发症年轻患者的干细胞动员能力,B症状;造血功能衰竭(Hb5cm或1个区域7.5cm);进展迅速(6
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