阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的临床研究进展.doc

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1、阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的临床研究进展胡君茹1，姜华1，张小华2（甘肃省中医药研究院，兰州 730050；甘肃省中医院，兰州，730050）摘要 目的：综述阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗心脑血管疾病的临床研究进展，为两者合理应用提供临床依据和参考。方法：查阅近10年来有关阿司匹林和氯吡格雷联合应用的国内外研究性论文和报道，对阿司匹林联合氯吡格雷的各种临床应用进行归纳、整理、综述。结果与结论：阿司匹林和氯吡格雷因其不同的抗血小板作用机制，两者联用对急性冠状动脉综合症、介入治疗和脑卒中等疾病疗效确切，且长期应用可明显降低心脑血管事件的发病率和病死率。关键词 阿斯匹林 氯吡格雷 双联抗

2、血小板 临床研究阿司匹林联合氯吡格雷是目前临床上治疗心脑血管疾病中抗血小板治疗的标准组合。大量临床试验证实双重抗血小板治疗对动脉血栓事件的预防作用显著优于单用阿司匹林,对心脑血管疾病的预防和治疗具有积极作用。现将阿斯匹林联合氯吡格雷治疗不同类型心脑血管疾病的临床应用综述如下。1 阿斯匹林和氯吡格雷抗血小板作用的机制 血小板活化是动脉粥样硬化疾病进展的重要病理基础。一系列理化因素都可以刺激血小板活化，包括血栓素、二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶、胶原和剪切力。抗血小板药物则通过抑制相应的酶或受体发挥药理作用。血小板上的环氧化酶(COX-1) 可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2) 以及前

3、列腺素，TXA2 刺激血小板的聚集并诱发血栓形成。阿司匹林与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，不可逆地抑制血小板的环氧化酶COX-1,并阻止花生四烯酸转化成前列腺素H2，进而阻止TXA2的合成，进一步阻止了血栓的形成1,2。氯吡格雷为噻吩吡啶类抗血小板药物,它在肝脏内经过细胞色素（CYP）P450生物转化产生的活性代谢产物， 该活性代谢产物能选择性地、不可逆地阻断血小板膜表面的ADP受体, 使与此受体相耦联的血小板糖蛋白b/a受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露, 从而间接地抑制了纤维蛋白原与糖蛋白b/a受体的结合, 使血小板不能进一步相互聚集3,4。阿司匹林通过抑制血小板代

4、谢过程中的环氧化酶起到抗血小板的作用，氯吡格雷能选择性及特异性干扰ADP介导的血小板的活化，研究证实，阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强了阿司匹林对胶原诱导血小板聚主管药师。研究方向：医院药学。电话：0931-2687224。E-mail:hujunru726集的作用效果，二者联合使用具有协同作用5。2 阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗心脑血管疾病的临床研究2.1 急性冠状动脉综合症 急性冠状动脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，不稳定型心绞痛（UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是AC

5、S 三种不同的临床状态。ACS发病急、变化快，如果临床得不到及时有效的治疗，则极易引发严重的心脏不良事件。目前早期保守治疗仍然是其主要的治疗策略。抗血小板治疗在ACS治疗中有着重要地位和作用，阿司匹林和氯吡格雷作为抗血小板药物的代表均可以抑制血小板聚集。Yusuf 等的CURE研究6是一项多中心随机双盲平行对照临床研究，包括了6155例年龄65岁的ACS患者，在服用阿司匹林( 75325 mgd-1) 的基础上接受氯吡格雷(负荷剂量300mg，维持量75mgd-1)或安慰剂治疗，持续312个月，两组比较结果显示氯吡格雷联用组获益明显高于阿司匹林单用组，在UAP和NSTEMI的患者中应用氯吡格雷

6、可减少心脏病发作、脑卒中和心血管病死亡的风险达14%(P =0.00009)。下面分别介绍阿司匹林联合氯吡格雷在UAP和MI的临床应用情况。2.1.1 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛(UAP)是一种临床常见的急性冠脉综合征，是稳定劳力型心绞痛和急性心肌梗死的中间状态，如不及时有效地治疗，极易发展为心肌梗死或猝死。其主要发病机制是冠状动脉粥样硬化斑块破裂，诱发血小板聚集、血栓形成及冠状动脉收缩，进一步引起冠状动脉不完全闭塞。其血栓成分是以血小板为主的白色血栓。有效抗缺血、抗血栓(抗血小板的抗凝)及稳定斑块治疗对UAP控制，防止病变进展有重要意义。Gerschutz7研究显示UAP患者联合使用氯吡格

7、雷和阿司匹林与单独使用阿司匹林相比，心脏死亡、心肌梗死及缺血性卒中等缺血事件的危险率下降20%。陈力等8将108例UAP患者随机分为观察组56例和对照组52例，对照组给予阿司匹林100mgd-1，观察组在对照组治疗基础上加用氯吡格雷75mgd-1,连续给药14d。治疗后证实观察组心绞痛发作次数和平均发作持续时间均较对照组有明显好转，差异有统计学意义(P0.05)；观察组患者心电图有改善者占87.5%，与对照组（63.5%）比较，差异有统计学意义(P0.05) 。两组均无严重的出血事件发生，均未见血小板计数明显减少，不良反应比较差异无统计学意义( P0.05) 。黄建雄等9将100例UAP患者随

8、机等分为观察组和对照组，对照组口服阿司匹林300mgd-1,3d 后改为100mgd-1，对照组在此基础上加服氯吡格雷,首剂负荷剂量300mg，之后改为75mgd-1, 两组均治疗6周。治疗结束后观察组显效34例，有效15例，无效1例，总有效率为98.0；对照组显效14例，有效22例，无效14例，总有效率为72.0，两组总有效率比较差异有统计学意义（P0.05），观察组心绞痛复发、急性心肌梗死和心源性猝死等心脏事件的发生率低于对照组（P0.05），证实了氯吡格雷联合阿司匹林治疗不稳定型心绞痛疗效优于单用阿司匹林，且安全性高。阿司匹林联合氯吡格雷用于不稳定型心绞痛，已普遍应用于临床，其有效性已得

9、到循证医学的证实10,11，值得在临床上推广应用。2.1.2 急性心肌梗死急性心肌梗死(AMI)是冠心病的严重类型，指冠状动脉突然完全性闭塞致部分心肌发生缺血、损伤和坏死。其病理基础大多数为冠状动脉粥样硬化，少数为冠状动脉血栓形成和（或）冠状动脉痉挛所致,最终导致血栓形成,血管阻塞。血小板在其发生发展中起着重要作用，抗血栓治疗已不仅仅是控制凝血酶的生成及其活性，抗血小板治疗已成为预防和治疗冠状动脉血栓的基石。大量随机对照双盲临床试验证实阿司匹林和氯吡格雷联用是有效防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物12。张攀等13研究了氯吡格雷联合阿斯匹林治疗急性心肌梗死的疗效，对56例急性心肌梗死患者随

10、机分为观察组和对照组,每组各28例。在常规治疗的基础上，对照组给予阿司匹林300mg,即刻嚼服,2d后300mgd-1,口服,3d后100mgd-1,口服；观察组在对照组的基础上即刻嚼服氯吡格雷300mg，2d后75mgd-1,口服治疗。结果显示观察组再闭塞率低于对照组，90d时左室射血分数（LVEF）高于对照组，差异有统计学意义（P0.05），观察组血管再通率高于对照组，但差异无统计学意义（P0.05），观察组血小板聚集率低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），而凝血指标的变化两组间则无统计学差异。研究结果表明氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死疗效优于单纯应用阿司匹林,有较好的近期疗效

11、和远期疗效，对于阿司匹林抵抗患者尤其适用。类似的研究14,15也证实了阿司匹林联合氯吡格雷用于急性心肌梗死是安全有效的。2.2 介入治疗 2.2.1 冠心病介入治疗冠状动脉介入治疗(PCI)是以损伤或撕裂血管内膜为代价的治疗措施。斑块表面的内皮损伤、斑块形成溃疡或发生破裂是激活血小板促发血栓形成的基础。内膜损伤、斑块内具有高度致凝作用的脂质释放和暴露可激活血小板, 导致血栓形成 。支架置入除有同样的球囊损伤之外, 支架本身的异物刺激也能活化血小板, 引起血栓形成。故需在围手术期和手术治疗后进行抗血小板治疗以减少血栓形成。苏海明16将126例行冠心病介入治疗的患者随机分为观察组和对照组,每组63

12、例。观察组PCI术前6h即给予阿司匹林300mg和氯吡格雷600mg口服,术后口服阿司匹林300mgd-1(4周后改为100mgd-1)和氯吡格雷75mgd-1(裸支架3个月,药物洗脱支架9-12个月),对照组将氯吡格雷换为噻氯匹定（与氯吡格雷同属于阻碍ADP介导的抗血小板药）250mg, 其余同。结果观察组患者服药后12h及24h血小板聚集率均比对照组低，差异显著(P0.05,P0.01)；观察组不良反应发生率低于对照组(P0.05)。表明阿司匹林联用氯吡格雷能减少冠状动脉支架置入术后心血管事件的发生和防止血栓形成,且能降低血管径路并发症和出血, 效果明显优于阿司匹林与另一类抗血小板药物噻氯

13、匹啶联用, 氯吡格雷吸收迅速, 2h即可发挥抗血小板集凝作用,5d达最大效应,半衰期为8h, 75mg的抗血小板集凝作用与0.5g 噻氯匹定相当16。章祎17将行冠脉支架术的125例急性冠脉综合征患者随机分为联合用药组和阿司匹林单用组,结果主要心血管事件和靶血管再通事件发生率,联合用药组(3.18%,1.59%)较阿司匹林(16.13%,12.90%)低,差异显著(P0.05), 两组抗血小板副作用( 出血、皮疹、胃肠道反应)的发生率间差异无统计学意义(P0.05) , 冠脉支架术后联合使用阿司匹林和氯吡格雷18个月安全、有效，可减少冠脉支架术后心血管事件的发生，出血并发症无明显增加。PCI-

14、CURE18通过随机双盲方法研究了PCI术后长期联用阿司匹林和氯吡格雷的疗效，研究结果显示氯吡格雷组心血管死亡，心肌梗死事件发生率下降31%，提示PCI术前短期、术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林是有益的,本研究发现，PCI术后18个月联合使用阿司匹林加氯吡格雷抗血小板治疗，可持续、有效地防止部分患者支架阻塞，降低心脏死亡、心肌梗死及缺血事件的发生率。Mehta等19的研究表明，对接收PCI的患者，阿司匹林与高剂量氯吡格雷联用具有明显的治疗优势。对于接受支架特别是药物洗脱支架（DES）的PCI患者，DES可明显降低PCI术后的再狭窄发生率，明显改善急性冠脉综合征患者的长期预后。而术后处置，特别

15、是阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAT）是决定治疗成败的关键因素。避免过早或随意停用DAT，是此类患者的防护重点20。2007年ACC/AHA/SCAI 经皮冠状动脉介入治疗指南建议: 所有置入DES的PCI患者应进行阿司匹林联合氯吡格雷至少持续使用12个月，并可以考虑术后12个月继续服用氯吡格雷21。阿司匹林联用氯吡格雷已经成为支架置入术后抗血栓治疗的标准方案,不良反应较少, 已经在临床推广使用。2.2.2 颈动脉支架成形术颈动脉支架成形术(CAS)为目前治疗颈动脉狭窄的主要方法之一，但术后出现的支架内血栓形成和再狭窄临床处理棘手。CAS后再狭窄的原因与支架本身刺激血小板在支架表面

16、聚集形成血栓及平滑肌细胞发生迁移，使新生内膜增生、血管壁重构有关，主要机制为新生内膜增生、血栓形成、炎症反应、动脉损伤、弹性回缩与组织挤压。其他影响因素还取决于支架种类、患者的基础疾病、支架置入前血管狭窄程度及支架置入后残留狭窄程度。故应用药物抑制血管内膜过度增生或改善新生内膜形成及血管重塑过程可有效干预再狭窄22,23。Mehta等24试验发现，CAS术后联用阿司匹林加氯吡格雷组心血管事件发生率( 如心肌梗死、卒中、心血管死亡) 较单用阿司匹林组降低20%。2.3 脑血管疾病2.3.1 短暂性脑缺血发作 短暂性脑缺血发作(TIA)是脑血管功能障碍所致一过性局灶性神经功能缺失。未经治疗的TIA

17、约有1/3以上患者以后发展为脑梗死,在TIA之后的第1年内发生脑卒中的危险性最高，是完全性脑卒中的重要危险因素。目前认为其主要的发病机制为动脉粥样硬化基础上发生微血管栓塞或血流动力学异常造成的局部脑缺血,在发病后最初7d发生脑梗死的危险高达10 %以上25。许风雷等26对阿斯匹林联合氯吡格雷治疗TIA的疗效及安全性研究结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷观察组33例有效率为96.97 %(32/33) ,而口服阿司匹林对照组32例有效率为56.25 %(18/32) ,两组有效率比较有显著差异（P 0.001）。观察组无效1例,无1例发展为脑梗死,而对照组9例恶化为脑梗死,说明阿司匹林联合氯吡格雷观

18、察组对控制发作及预防复发,防止其恶化为永久性脑梗死均有明显疗效。其治疗前后血小板计数（PLT）无明显变化,氯吡格雷继续口服治疗,无1例发生出血现象,说明阿司匹林联合氯吡格雷治疗出血的不良反应小,安全可靠。侯广春等27观察了氯吡格雷联合阿司匹林对TIA患者凝血及纤溶系统的影响，证实氯吡格雷联合阿司匹林在调节TIA患者凝血、纤溶系统方面较单用阿司匹林效果好,且不增加不良反应。TIA发作主要病因为动脉粥样硬化, 与微血栓、血流动力学改变及头部血流改变等多种原因相关, 故调节凝血、纤溶系统平衡可从根本上改善疾病预后28。2.3.2 进展性脑卒中 进展性脑卒中是指发病1周内经积极治疗病情仍呈进行性加重的

19、脑卒中, 发病率约为30%, 致死率和致残率较一般脑卒中为高。临床上除加强规范治疗，控制血压, 针对脑卒中的危险因素治疗外,加强抗血小板聚集治疗为有效的方法之一。中国急性缺血性卒中诊治指南201029指出卒中发生48 h内应用抗血小板聚集药物, 能显著降低随访期末的病死或残疾率, 减少复发, 仅轻度增加症状性颅内出血的风险, 其推荐的常用抗血小板聚集药物为阿司匹林联用氯吡格雷。陈章洲30等将86例进展性缺血性脑卒中患者在常规治疗的基础上分为观察组45例(应用阿司匹林100mgd-1联合氯吡格雷75mgd-1治疗), 对照组41例(单用阿司匹林100mgd-1治疗), 两组病例用药均超过2周。2

20、周后对两组患者按脑卒中临床神经功能缺损程度评分标准评分(NDS),结果显示两组治疗后NDS均有改善, 但观察组改善更明显(P0.05)。两组病例均未出现皮肤瘀点、瘀斑、消化道出血、泌尿道出血等皮肤黏膜以及颅内出血等不良反应。阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集治疗进展性脑卒中, 可明显改善脑卒中患者的神经功能缺损, 减轻致残程度, 且安全性高。2.3.3 脑梗塞 脑梗塞是致残率和致塞率较高的常见多发疾病。张东亚等31 选择98例三天内新发脑梗塞患者分为阿司匹林组(阿司匹林100mg,qid)、氯吡格雷组(氯吡格雷75mg,qid)、联合治疗组(阿司匹林100mg,qid, 氯吡格雷75mg,qid

21、)，持续治疗1周，对患者治疗前后分别进行美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)。结果联合治疗组有效率为89.47%; 阿斯匹林组总有效率71.87%。治疗后联合治疗组分别与阿司匹林组和氯吡格雷组比较均存在显著性差异(P0.001)，而阿司匹林组与氯吡格雷组治疗后对比无显著性差异( P0.05)。阿司匹林联合氯吡格雷治疗脑梗塞，疗效更佳。对于高危组缺血性脑血管病患者有较强的适应症。联合治疗有效改善了血液流变学参数，治疗后的血浆比黏度、红细胞比容、血小板聚集率及全血黏度均较治疗前显著降低，脑梗塞症状明显减轻。2.4 其他 阿司匹林和氯吡格雷联合用药对稳定型心绞痛、稳定型心绞痛伴糖尿病的抗血小

22、板治疗也有明显的效果32。3 小结阿司匹林和氯吡格雷是经循证医学证实可常规应用的抗血小板聚集药，二者具有协同治疗作用。尽管有一部分患者存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗，通过二者联用或增加剂量，将有助于避免抗血小板聚集药物抵抗的发生。抗血小板药物的研发已成为心脑血管疾病治疗学进展的标志之一。现有的抗血小板治疗, 只能抑制引起血小板激活的部分通路; 而针对血小板激活的其他途径(如凝血酶途径) 研发的抗血小板药物, 与现有双重抗血小板药物联合应用时, 可能会提供更广泛的对血小板活化的抑制, 与此同时, 如何在更有效抑制血小板活化的同时, 不增加出血并发症的发生率和抗血小板药物因个体差异存在的低反应性是目前

23、此领域研究的热点问题。参考文献1 杨宝峰主编, 药理学M.第7版. 北京: 人民卫生出版社, 2008:289.2 张亚梅, 陈庆伟. 老年冠状动脉粥样硬化性心脏病抗血小板药物治疗的临床评价J.心血管病学进展, 2011, 32(2): 220.3 严晓伟. 抗血小板药物的研发进展J. 中国循环杂志, 2011,26(1): 4.4 范岚, 张伟,周宏灏. 抗血小板药物的遗传药理学研究进展J. 中国药理学通报, 2010, 26(4):421.5 中华医学会心血管病学会， 中华心血管病杂志编辑委员会. 不稳定型心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南J. 中华心血管病杂志, 2007, 3

24、5 : 299.6 Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevationJN Engl J Med，2001，345( 7) : 4947 Gerschutz GP,Bhatt DL. The clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) study:to what

25、 extent should the results be generalizable J. Am Heart J,2003,145 (4):595.8 陈力，何敏滢. 阿司匹林联合氯吡格雷治疗不稳定性心绞痛的临床分析J.临床和实验医学杂志，2011，10（5）: 369.9 黄建雄,刘晓凯. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗不稳定型心绞痛的疗效观察J.中国药房,2011, 22(24):2270.10 张鸿举，梁毅，尚咏琦，等 氯吡格雷联合阿司匹林治疗不稳定性心绞痛的疗效及安全性J 徐州医学院学报，2008，28(9) : 59011 卢阳 阿司匹林联用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛70例临床观察J 中

26、国临床实用医学，2010，4(3) : 13312 Bowry A， Brookhart M， Choudhry NK Meta analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular eventsJ. Am J Cardial，2008， 101（7）: 96013 张攀,汪明慧. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的疗效研究J. 现代预防医学，2011,38(6):1177.1

27、4杨平. 急性心肌梗死溶栓后联合使用阿司匹林及氯吡格雷的疗效和安全性研究J.内科,2009,4(5):707.15 吴荣辉. 氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林治疗急性心肌梗死的临床疗效比较J.中国实用医药,2010,5(26):10.16 苏海明. 大剂量氯吡格雷在冠心病介入治疗中的应用效果观察J.现代中西医结合杂志，2011，20（7）: 827.17 章祎. 阿司匹林联合氯吡格雷对冠脉支架术后患者的疗效性与安全性研究J.中华全科医学, 2011, 9(7): 1053.18 Mehta SR，Yusuf S，Peters RJ，et al Effects of pretreatment

28、with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE studyJ. Lancet，2001，358( 9281) : 52719 Mehta SR，Bassand JP，Chrolavicius S，et al. Design and rationale of CURRENT-OASIS 7：a randomized，2 2 factorial trial evaluating opti

29、mal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non-ST-elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy J. Am Heart J，2008，156（6）：1080.20 黄桂梅，李性天药物洗脱支架术后的抗血小板治疗进展J.中国药房，2011,22(!0):927.21 King SB，Smith SC，Hirshfeld JW，et al 2007 Focused update of t

30、he ACC /AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary interventionJ J Am Coll Cardiol，2008， 51( 2) : 17222 Amarenco P，Bogoussvsky I The SPARCL InvestigatorsJ Nengl J Med，2006， 355( 6) : 54923 Sacco RL，Adams R，Albert G，et alGuidelines for prevetion of stroke in patients with ischaemic atta

31、ckJ Stroke，2006，37( 2): 577.24 Mehta SR，Yusuf S The Clopidogrel in Unstable angina to Prevent Re-current Events ( CURE) trial programme; rationale，design an baseline characteristics including a meta analysis of the effects of the thienopy-ridines in vascular diseaseJ Eur Heart J，2000，2l( 24) : 20332

32、5 Hill MD ,Yiannakoulias N J eerakat hil . The high risk of stroke immediately after transient ischemic attacks. A population based study J . Neurology, 2004, 62 : 2015.26 许风雷，李翠萍，热依汗，等. 阿斯匹林联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作疗效观察J.中国实用神经疾病杂志, 2010, 13(1): 32.27 侯广春, 郭传智. 氯吡格雷联合阿司匹林对TIA患者凝血及纤溶指标的影响J. 山东医药, 2011, 51(3)

33、: 46.28 Kaw anam i D, M aemu ra K, Tak eda N, et al. Direct reciprocal effects of resist in and adiponectin on vascular endothelial cells: a new insight into adipocytokine endothelial cell interactions J . Biochem Biophys Res Comm, 2004, 314( 2 ): 415.29 中华医学会神经科学会. 中国急性缺血性卒中诊治指南( 2010). 中华神经科杂志, 2010, 43( 2): 2.30 陈章洲,吴水生. 拜阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集治疗进展性脑卒中临床观察J.中外医学研究, 2011,9(12):37.31 张东亚，胡亚妮，姜超. 阿司匹林联合氯吡格雷治疗脑梗塞98例疗效分析J.延安大学学报(医学科学版), 2011,9(2):7.32 魏立业,张庆文,冯倩等. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗稳定型心绞痛伴糖尿病的疗效及安全性研究J. 实用医学杂志, 2011,27(3):502.