心血管支架材料生物力学及生物相容性特征.doc

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1、曾伟杰，等. 心血管支架材料生物力学及生物相容性特征学术探讨心血管支架材料生物力学及生物相容性特征曾伟杰1，凌 友2，支晓兴2Biomechanics and biocompatibility characteristics of cardiovascular stentsZeng Wei-jie1, Ling You2, Zhi Xiao-xing21Department of Cardiovascular Medicine, the 421 Hospital of Chinese PLA, Guangzhou 510318, Guangdong Province, China; 2Coll

2、ege of Bioscience and Bioengineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, Guangdong Province, ChinaZeng Wei-jie, Master, Chief nurse, Department of Cardiovascular Medicine, the 421 Hospital of Chinese PLA, Guangzhou 510318, Guangdong Province, Chinazengweijie2002Received:2007-12-

3、20Accepted:2008-02-191解放军第四二一医院心血管内科，广东省广州市 510318；2华南理工大学生物科学与工程学院，广东省广州市 510006曾伟杰，女，1963年生，广东省广州市人，汉族，1994年华东师范大学毕业，硕士，主任护师，主要从事心血管内科护理和医学心理学的研究。zengweijie2002中图分类号: R318文献标识码: B文章编号: 1673-8225(2008)13-02531-04 收稿日期：2007-12-20修回日期：2008-02-19(08-50-1-385/DA)AbstractAIM: To analyze the characterist

4、ics of cardiovascular stents and research status of biomechanics and biocompatibility after implantation.METHODS: A computer-based online search of Pubmed and Chinese Journal Full-text Database was undertaken to identify related articles. After the first trial, articles about cardiovascular disease,

5、 coronary artery, scaffold material and biocompatibility were selected and the full-text were looked up. Only articles correlated with cardiovascular stent and the biocompatibility were included, and those published in recent 5 years or in authoritative journals were preferred. Repetitive studies an

6、d Meta analysis were excluded.RESULTS: Cardiovascular stent materials include bare metal stents, drug-eluting stents and biodegradable scaffolds. The improvement of biocompatibility and biomechanics of stent materials is important. Biocompatibility of cardiovascular stents is a complex process. Bloo

7、d compatibility and tissue compatibility are two basic items to assess biocompatibility. Finite element analysis that is used to evaluate the mechanical characteristics of scaffold is helpful for optimal design of future stents.CONCLUSION: Biocompatibility of cardiovascular stents has not been yet c

8、ompletely solved. Ideal cardiovascular stents need to be further developed and studied.Zeng WJ, Ling Y, Zhi XX.Biomechanics and biocompatibility characteristics of cardiovascular stents. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(13):2531-2534(China) 摘要目的：分析心血管支架材料的特点和植入后生物力学与生物相容性的

9、研究现状。方法：检索Pubmed数据库和中国期刊全文数据库文献，然后对资料进行初审，选取包括心血管、冠状动脉、支架材料、生物相容性的文献开始查找原文，并查看文献后的引文文献。纳入标准：文章所述的内容为心血管支架材料及其生物相容性的研究；以近5年且发表在较权威的杂志者优先。排除标准：重复的研究或Meta分析类文章。结果：心血管支架中不论是金属裸支架、药物涂层支架和生物可降解支架，其支架材料的改进更新均以改善生物相容性和生物力学性能为目标。心血管支架的生物相容性是一个复杂的连锁过程，血液相容性和组织相容性是评定生物相容性的两项基本内容。利用有限元分析心血管支架材料的力学特性可为未来支架的优化设计提

10、供有益的帮助。结论：现行的心血管支架尚未完全解决生物相容性问题，理想的心血管支架还有待进一步的深入开发与研究。关键词：心血管支架；生物力学；生物相容性曾伟杰，凌友，支晓兴.心血管支架材料生物力学及生物相容性特征J.中国组织工程研究与临床康复，2008，12(13):2531-2534 2 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf233850830 引言随着人口老龄化日益加速，心血管疾病发病率也在不断上升，在人类跨入21世纪之初，全球每年因心血管疾病死亡约1 700万人，约占全球死亡人数的1/3，其中80%分布在低中等收入的国家。预计到2020年死亡将增加50%，将达2 5

11、00万人/年，因此心血管疾病的防治已成为国内外医学界关注的重点1-3。1969 年Dotter4首次利用金属环在动物体内作血管支架以保持血管内血流畅通。1987 年Sigwart等5成功地实施了第一例冠状动脉支架手术。之后，冠状动脉支架作为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）支架治疗史上的第二个里程碑而被广泛接受。到21世纪初，以Cypher 和TAXUS 为代表的药物洗脱支架则被誉为第三个里程碑。支架植入术目前已被广泛应用于心血管疾病的治疗。心血管支架的设计和制造是一个复杂的过程，涉及到材料学、力学、医学、生物化学等多个学科。临床上对支架材料提出很高的要求，一个性能优良的心血管支架应具备良好的

12、生物相容性、合适的扩张比、足够的柔韧性和顺应性、材料易消毒、微环境易控制性等，植入后必须保证能让细胞很好的贴附生长，具有良好的细胞亲和性。本文从心血管支架的种类及材料生物相容性产生的角度，认识和探讨心血管支架的生物力学和有限元分析特征。1 问题的提出问题1：回顾心血管支架材料发展的历程,分析不同种类支架的优势和不足，哪种支架更符合现代2533ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH学的发展，更有前景？问题2：生物相容性是指在特定的环境里材料性能的体现和宿主适当的反应之间的相互作用的能力。支架的机械性能主要与材料的质量特性有关，而生物相容性主要与材料的表

13、面特性有关。血液相容性和组织相容性是评定支架材料生物相容性的两个基本内容。如何提高支架置入后的生物相容性？哪些方法更有利于提高心血管支架置入后的生物相容性？问题3：由于心脑血管支架是要长期放置在患者体内，经常要受到血管的交变压力、以及弯曲、扭曲等各种外力左右，需要保证支架在此过程中不会破碎和损坏，所以支架的力学性能对支架置入影响深远。如何评定支架的生物力学性能？如何评估支架的力学性能是否符合机体的要求？ 2 问题的讨论2.1 问题1不同种类支架的优势和不足2.1.1 医用金属裸支架 生物医用金属由于具有良好的生物功能性和优异的加工性能，成为最早应用于支架的基体材料。316L不锈钢（Fe-18C

14、r-14Ni-2.5Mo）能在表面形成氧化层，具有很好的抗腐蚀性，杨氏模量较大，屈服强度不大，在应变30%处应力也不大，材料柔顺性好等满足作为支架材料的要求，在生物材料领域有较大的优势，但其含有的镍具有致敏反应。相对于不锈钢，各类合金支架材料发展迅速。钴合金作为支架材料，有更大的强度，在保持应有的径向支撑力的同时可制成更小的支架，更容易达到血管远端；镍钛形状记忆合金作为支架材料，具有超弹性，形状记忆效应和良好的生物相容性被广泛应用；难熔金属，如钽具有良好的抗生理腐蚀性、血液相容性、“X射线”和MRI 可视性，其氧化物基本上不被吸收，不呈现毒性反应，也是支架常用的材料之一6。此外，金属支架材料还

15、包括铂、金、铱、钯等贵金属7。但金属支架易造成血管内膜损伤，诱发血管内膜增生导致再狭窄，金属支架还存在血栓形成、出凝血并发症、屈曲性不匹配、金属物永久存留于体内增加支架内再狭窄发生率等缺陷。为降低支架内再狭窄发生率，克服金属支架上述缺陷, 研制新型支架势在必行。2.1.2 药物涂层支架 目前载药生物可降解性冠状动脉支架已取得明显进展，药物涂层支架能够将再狭窄率降低在10%以下8。根据药物的作用机制不同，可将研究的涂层支架分为以下几类：免疫抑制剂类，通过影响细胞周期的转变达到抑制增殖和增生的目的，如雷帕霉素涂层支架，商品名为Cypher，已被美国FDA批准上市。雷帕霉素不易溶于水，良好的脂溶性使

16、其容易通过细胞膜，通过与细胞内受体结合使P27浓度升高，抑制细胞增殖。抗增生类则包括紫杉醇、放射菌素D、酪氨酸激酶抑制剂、L2精氨酸等9。紫杉醇干扰、-微管蛋白与微管之间动态平衡，它可促进无为关双聚体装配成微管，但却能阻止微管解聚，抑制细胞内外某些调控因素对微管系统的作用，诱导细胞最终以凋亡方式死亡。抗血栓类，如肝素、水蛭素等10。此外，一些研究者还对抗炎性药物、促进愈合的药物及中药成分进行了研究,如地塞米松、雌二醇、蛋白C、松胞菌素D 等，这些药物在研究初期均显示出了有效性。2.1.3 生物可降解支架 这种支架既可暂时支撑管壁，保持血管通畅，又能抑制早期血栓形成及晚期新生内膜增生，还可作为药

17、物局部投放的载体，达到有效防止支架置入后血管急性闭塞和降低再狭窄发生率，是目前研究的重点11。研究表明制备可生物降解聚合物支架的材料有多种，如聚乳酸（PLA）、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚羟基乙酸/ 聚乳酸共聚物（PL GA）、聚羟基丁酸戊酯、聚氧化乙烯/ 聚对苯二甲酸丁二酯共聚物等。生物可降解性血管支架又可分为生物可降解膜被覆金属支架、药物涂层支架、完全生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架4种类型，研制应用已不断取得进展，但仍面临不少问题。随着科学技术的进步，各学科协作的加强，载药生物可降解性冠状动脉支架有望最终取得成功。理想的生物可降解性冠状动脉支架应具备以下优点：

18、 金属支架相当的机械力学性能。生物可降解性，在完成对血管壁一定时间的机械支撑作用后可自行降解，降解产物对组织无毒副作用。良好的顺应性，易于通过病变血管。良好的组织相容性及血栓源性。比金属支架更易携带药物，局部缓慢投放。良好的示踪性。2.1.4 其他支架 其余心血管新型支架还有放射性血管支架、静脉覆盖支架和基因支架。放射性支架一般采用和射线，但易产生支架边缘再狭窄，形成远期血栓。利用自体静脉覆盖支架可减少支架的血栓形成和局部组织反应。将基因负载于支架上，可以使基因在支架植入血管局部高度表达，从而有效抑制支架植入后再狭窄的作用，然而基因治疗要应用于临床任处于初步研究阶段12。2.2 问题2支架的生

19、物相容性 是一个复杂的连锁过程，它不仅与支架本身有关, 还与宿主的血液成分、血小板功能、内皮细胞、凝血酶和生长因子等相关。提高支架置入后的生物相容性主要从两方面入手即提高支架置入后的血液相容性和组织相容性。2.2.1 血液相容性 心血管支架植入后与血液直接接触，将对血液中血小板、红细胞、白细胞及血浆蛋白等成分发生作用，相互作用的结果会导致血栓形成、溶血、补体系统激活及血液中有形成分改变等。材料的血液不相容性会严重地将危害人体生命过程。因此，具有优良血液相容性的支架材料对血液或血液成分的功能和性质影响应在适当的范围内，主要表现在：黏附血小板较少，不激活血小板，不发生血栓。不激活凝血系统，促进凝血

20、时间缩短。无溶血作用。不对其他血液成分产生不利的影响。凝血过程在血栓形成过程中起到重要作用，凝血过程的启动是通过组织因子途径，但由于组织因子途径抑制物的存在，只能生成少量凝血酶，后者通过正反馈作用进一步放大生成足够的凝血酶以完成凝血过程。张高峰等13对比了雷帕霉素药物洗脱支架和非药物支架置入对组织因子和组织因子途径抑制物的影响，证实在现有的药物治疗基础上，置入药物支架和非药物支架对凝血和抗凝血系统的影响类似，并不促进系统高凝状态的发生。对支架材料进行表面改性有助于提高材料表面的抗凝血能力14。采用化学腐蚀后涂覆TiO2膜和等离子沉积法对NiTi合金血管内支架进行表面改性，测定凝血时间发现，两种

21、表面处理后材料的凝血时间延长。将氧化钛固定在不锈钢表面并吸附固定白蛋白和肝素，可获得了较好的抗凝血性能15。血小板在正常血液循环中处于静息状态，当血管内皮损伤或在某些生理或病理刺激因子作用下，血小板发生活化反应。冠状动脉内支架植入引起的斑块破裂与内皮损伤可激活血小板，易引起急性血栓形成16。徐新生等17探讨了冠心病患者行冠状动脉内支架置入术前后血小板活化指标的变化，发现术后患者外周血中血小板膜糖蛋白CD62p、CD63和凝血酶敏感蛋白表达水平均较术前增高，表明支架置入术对冠状动脉内皮的损伤加强了血小板活化，增加了血栓形成的风险。聚丁二酸丁二酯可作为支架材料18，不引发炎性反应，其单体能有效抑制

22、材料表面对蛋白质的吸附和细胞连接，降低或屏蔽血小板的吸附，有较好的抗血栓性能。支架材料血液相容性不良可能是支架内再狭窄形成的原因之一，通过考察了冠心病患者冠状动脉支架植入后血清Bcl-2的变化19，普通支架较累帕霉素支架能使Bcl-2升高明显，说明累帕霉素支架可能对支架内再狭窄有一定的防治作用。2.2.2 组织相容性 支架材料作为人体组织之外的异物自置入之日起，即开始对机体组织细胞产生不同程度的物理化学因素的刺激影响，如引起炎性反应、导致细胞黏附和增生、形成伪内膜等。而另一方面是机体的神经、体液系统内环境，对植入的生物材料也会产生一系列侵蚀影响和排异反应，这是机体固有的一种防御机制。血清白细胞

23、介素6（interlenIL-6，IL-6）是一种促炎症因子，可诱导肝脏产生血浆纤维蛋白原，促进血栓形成。肿瘤坏死因子（TNF-）是一种前炎性细胞因子，出现在炎症早期。曹国良20和周亮等21观察冠状动脉内支架置入术后IL-6和TNF-水平的变化，发现术后IL-6和TNF-均较治疗前有明显升高，提示支架置入术引起了炎症反应，其具体机制可能是：支架植入术中机械损伤及支架对血管壁的持续伸展均可诱导IL-6释放入血22。球囊扩张，支架置入的机械积压损伤血管内膜，诱导或加剧炎症反应，导致炎症因子释放，同时可能与支架对局部组织刺激使炎症因子分泌增多有关。血管组织工程生物支架的细胞相容性对该种材料能否应用于

24、构建组织工程器官有至关重要的作用。支架材料和细胞的亲和性是指材料允许细胞在其表面黏附和生长的能力。一般认为，细胞的亲和性是由于细胞与材料之间存在一种以蛋白质为介导的黏附机制所致，细胞黏附性的差异将影响细胞的增值分化等功能。对比天然生物支架材料胶原/透明质酸膜和明胶海绵的细胞相容性23，胶原/透明质酸与平滑肌细胞的黏附率最高，细胞的增殖和代谢状况较好，细胞未见凋亡和分化，而明胶海绵的细胞黏附率和增殖率偏低。体内植入聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸复合材料后24，手术动物均成活，伤口一期愈合，无感染和窦道形成；植入初期2周时，材料与周围界限清晰，肌肉组织肿胀，可见较多的炎症细胞浸润，以中性及淋巴细胞为主

25、，可见少量多核巨噬细胞；4周时浸润炎症细胞数量减少，淋巴细胞较多，可见大量成纤维细胞，胶原纤维仍较疏松，纤维膜与膜下肌肉组织分界可辨认；植入中期（68周），材料与周围组织界限渐趋模糊，材料周围有纤维结缔组织增生，肌肉组织肿胀消退，局部浸润淋巴细胞、单核细胞较初期减少，见少量纤维细胞浸润；植入后期（1216周），材料已完全降解吸收，局部仅见少量淋巴、单核细胞浸润，胶原纤维致密，附近肌肉组织恢复正常。聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸复合材料浸提液无溶血反应，不存在潜在致畸敏性物质，有良好的细胞相容性、组织相容性和使用安全性，可望成为新型冠状动脉内支架载体材料应用于临床。药物洗脱支架可局部传递抗增生或免疫

26、抑制药物，具有预防支架内再狭窄的作用。紫杉醇洗脱支架在冠状动脉病变介入治疗后再狭窄方面取得了较好的成绩25，但紫杉醇是一种细胞毒性药物，抑制平滑肌细胞增生，从而明显抑制了内膜的增生，导致支架表面内皮化的延迟，以及可能发生的晚期支架贴壁不良，均可能引起支架内血栓形成。2.3 问题3支架的生物力学性能 支架的紧缩反弹行为、膨胀行为、抗压缩性能和柔顺性以及有限元分析等，在支架力学行为分析中,不同支架材料是影响支架的力学行为的重要因素。2.3.1 支架的材料学影响 对于心血管支架材料，既要有良好的细胞亲和性，又要有与血管相似的力学性能。由于血管所处的力学环境较特殊，对支架材料的力学性能要求较高，不仅需

27、要能承受血液的脉动压力，还要能与临近血管的直径有相近的变化幅值，在支架与血管相接的吻合口处能够承受缝线的牵张拉力。表征血管组织工程支架材料的力学性能指标有很多，如破裂强度、缝合强度、材料的最大应变、最大应力和杨氏模量等。其中破裂强度表征支架内部能够承受的最大液体压力，缝合强度表征支架与血管吻合部位能承受的最大缝线拉力，评价了不同比例共混材料制成的管形支架的破裂强度和缝合强度，可以选取合适比例的共混血管支架材料26。徐志强等27考察了9种组织工程支架材料的杨氏模量等力学性能，为组织工程支架的设计、制作的选材提供力学依据。另外，也可利用计算流体动力学的方法28，从流体动力学角度研究了支架植入对于血

28、流情况的影响，为支架的优化设计提供参考。2.3.2 支架的有限元分析 支架的有限元分析主要研究内容包括：研究支架大变形过程中的接触，非线性材料性质，大移位，加载技术，以及支架与血液，血管避的相互作用，药物支架的药物释放时间等。由于支架复杂的三维结构，精细的尺度，独特的变形过程，受力的微弱性和受力环境的复杂性，用直接测量的手段来研究植入后支架的上述行为性能往往不可取29。利用计算机结合有限元程序建立有限元模型研究支架力学过程，可以弥补直接测量的缺陷，还可以比较大量不同设计之间的区别，从而进行支架的优化设计。因此，该技术对血管支架进行力学特性分析是近年来的热点之一30。冠状支架从生产到使用主要经历

29、3个变形过程：装配时往球囊上的紧缩过程；植入病变时在球囊作用下的扩张过程贺球囊撤出后的支架自身反弹基受血管壁的压缩过程31。利用有限元分析方法对冠状动脉支架膨胀行为32、抗压缩性能33和紧缩反弹行为34进行了研究，可为支架系统的力学行为分析提供了重要指导作用。3 结论随着冠状动脉支架植入术成为治疗冠心病、冠状动脉硬化等心血管系统疾病的重要手段，对心血管支架的研究成为解决支架植入术的一项技术瓶颈。尽管不少报道的支架具有较好的生物相容性，但离理想的血管支架的要求还存在较大距离，且均无法抑制支架再狭窄进程，具有生物完全可吸收、药物涂层、小型化、组织工程化等更高性能的支架材料有待研究工作者的进一步发展

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