从机制探讨他汀疗效与安全性-.ppt

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1、结构决定特性-从机制探讨他汀疗效与安全性,他汀的分子结构,辛伐他汀,阿托伐他汀钙,瑞舒伐他汀钙,氟伐他汀钠,他汀抑制HMG-CoA还原酶基团,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,Linda F.Fried Kidney International 2008;74,571576,降脂外作用,降脂作用,他汀,甲羟戊酸,异戊-5-焦磷酸,香叶基焦磷酸,法呢基焦磷酸,香叶基焦磷酸,角鲨烯,胆固醇,Ras,RhoA,Rac1,细胞增殖,氧化应激,细胞增殖,炎症,eNOS内皮素,他汀作用机制,立普妥独特三环结构,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,Mason RP,et al.Am J Cardi

2、ol 2005;96suppl:11F23F.,阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高,吡咯环与多个芳香环相连，通过-共轭使极性下降。增加其脂溶性，也易化与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。,何谓脂溶、水溶？,脂溶指物质在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度,脂溶性他汀,水溶性他汀,阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀,瑞舒伐他汀普伐他汀,几种他汀的油水分配系数：他汀亲脂、亲水是相对概念,油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。logP值负数为亲水，正数为亲脂。亲脂、亲水是相对而言，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水

3、性他汀也可有一定的脂溶性,独特三环结构：羟基活化，增加水溶性,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,LogP：4.13,LogP：3.39,LogP：4.13,立普妥独特三环密码亲脂入膜，快速起效,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,被动扩散+主动转运（OATP1B1）,阿托伐他汀合适脂溶性：快速强效、稳妥安全,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,使用小角度X线衍射测得的不同他汀膜定位,亲脂入膜，快速强效,水脂双

4、溶，稳妥安全,水脂双溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题,药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键,一般言脂溶性，药物溶入脂质膜中，扩散就越快。但药物须先溶于体液才能抵达胞膜，故水溶性太低也不利于药物通过细胞膜，所以药物需具备脂/水双溶性，方能迅速通过脂质膜，即需要合适的油水分配系数。,生物膜结构示意图,立普妥独特三环密码羟基活性，更强抗炎抗氧化,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249

5、,Bullen,J Am Soc Mass Spectrom 1999,10,5566,阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,羟基活性代谢产物作用,仍具有二羟基庚酸基团，继续发挥抑制HMG-COA 还原酶作用独特还原性（抗氧化作用）,立普妥羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强,*,*,立普妥,立普妥,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对oxLDL的抑制作用（%）,瑞舒伐他汀,Mason et al.JACC 49(9):336A;1997,羟基活性，

6、更强抗炎抗氧化,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249,苯酚,苯醌,更深入的化学机制：质子捐赠 共振机制,羟基活性，更强抗炎抗氧化,立普妥活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用,肝脏代谢,立普妥,立普妥（阿托伐他汀）产品说明书,血管内,在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用,羟基化活性产物,立普妥母体,辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎、抗氧化作用,95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外,仅不足5%活性

7、成分在血管内被发现,肝脏代谢,辛伐他汀,无法发挥抗炎、抗氧化作用,舒降之（辛伐他汀）产品说明书.Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty.Ltd,血管内,瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱,肝脏中,瑞舒伐他汀,原形抗氧化作用很弱；代谢产物活性低或无活性,90%原型,N位去甲基代谢物,内酯代谢物,可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.,血管内,活性代谢产物对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长(2

8、0-30h)可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,活性代谢产物（他汀独有）,母体活性代谢产物的作用 可解释：与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益,更显著的多效性,独特的结构、药代动力学特性使立普妥更强效、多效,立普妥,112,目前最受关注的他汀安全性,肌肉安全性肾脏安全性药物间相互作用,2012年2月FDA声明：他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶,Labels have been revised to remove the need for routine perio

9、dic monitoring of liver enzymes in patients taking statins.The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter.FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patie

10、nts,and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.,产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶FDA结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀治疗

11、的肝脏安全性临床无需过多顾虑,2012 FDA对洛伐他汀使用限制的声明再次使他汀肌肉安全性受到关注,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀肌肉安全性与脂/水溶性关系,2001年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市2011年，辛伐他汀的肌肉安全性相继受到FDA和SFDA的警告,是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？是否亲水性他汀一定安全？,他汀分子结构相同之处：药效基团相同,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,他汀分子结构不同之处：取代

12、基不同,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,大量证据：阿托伐他汀肌肉安全性良好,肌痛,肌炎,横纹肌溶解,4%,0,0,仅1例患者CK升高10ULN，且不伴肌肉症状,对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好,Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;92:670676,不同他汀致肌病存在差别,西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其他他汀。2005年发表PRIMO研究，大剂量他汀相关的肌肉症状：辛伐他汀最高（18

13、.2%），氟伐他汀最低（5.1%）,脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强？,最新FDA不良事件报告：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全,PRR,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果,瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关,他汀类药物导致肌病的致病机制,尚无定论，主要假设有：1)影响辅酶Q10及线粒体功能；2)阻断了胆固醇的合成，影响细胞

14、膜胆固醇与磷脂；3)改变影响SLCO1B1基因酶的异戊烯化和糖基化使得膜上某些受体的修饰受到影响；,他汀引起肌肉不良事件的机制直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网,肌膜,他汀,RC：线粒体呼吸链PTP：渗透性转换孔NCE：钠钙交换器SERCA：肌浆网钙泵RYR1：兰尼碱受体,线粒体,肌浆内质网,抽筋、肌痛、线粒体变性凋亡（肌溶解）,Current Opinion in Pharmacology 2008,8:333338,脂溶性他汀引起肌肉不良事件与此机制有关,他汀引起肌肉不良事件的机制间接作用：影响肌代谢底物合成,多萜长醇,血红素A,辅酶（Q10）,异戊酰蛋白,该机制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀

15、导致肌肉问题的机制是否与此有关尚需探讨,Current Opinion in Pharmacology 2008,8:333338,目前最受关注的他汀安全性,肌肉安全性肾脏安全性药物间相互作用,药物引起肾脏毒性的条件,经肾脏代谢或排泄药物本身对肾脏有毒性作用肾功能减退对药物敏感性增加,瑞舒伐他汀的上市，使他汀的肾脏安全性再受关注,瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？,Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F,瑞舒伐他汀较阿托伐他汀肾脏排泄率高（10%），但普伐他汀肾脏排泄率高达20%，而无显著肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？,瑞舒

16、伐他汀分子结构中含有类磺胺基团,瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团磺胺基团经肝脏乙酰化，乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶致药物在肾小管积蓄，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。终致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008)11511156,目前最受关注的他汀安全性,肌肉安全性肾脏安全性药物间相互作用,肝脏CYP450酶系中同工酶众多 3A4是最大的亚家族,Atherosclerosis 202(2009)1828,CYP 3A4 和CYP 2C9谁更安全？,Atheros

17、clerosis 202(2009)1828,CYP 3A4,CYP 2C9,容易发生相互作用的药物：贝特类，烟酸，大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，HIV蛋白酶抑制剂，米贝地尔，氟西汀，奈法唑酮，维拉帕米，华法林和柚子汁,容易发生相互作用的药物：华法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，氟西汀，氟伏沙明，异烟肼，甲硝唑，唑酮，噻氯匹定，扎鲁司特，伊曲康唑和酮康唑,阿托伐他汀经CYP450代谢，但与临床常用药物无明显相互作用,虽然立普妥经CYP450代谢。但是其本身并不是CYP450的抑制剂或诱导剂，不会影响CYP450 的活性。肝脏CYP4503A4表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，

18、该酶足够同时代谢数种常规剂量的药物 与临床常见药物，特别是老年患者常常合并服用的药物，之间无明显的相互作用,立普妥TM（阿托伐他汀钙）说明书,2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告,对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。,管理他汀肌肉安全性：美国FD

19、A给出的辛伐他汀使用限制,伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮,吉非罗齐环孢菌素达那唑,胺碘酮 维拉帕米,地尔硫卓,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,辛伐他汀的各剂量级限制（适用于所有使用辛伐他汀的患者）不要把辛伐他汀和以下药物联用：依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮2.当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过10mg：吉非贝齐，环孢霉素，达那唑3.当与如

20、下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过20mg：胺碘酮，维拉帕米4.当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过40mg：地尔硫卓,2010年11月SFDA对高剂量辛伐他汀安全性发布警告,SEARCH研究结果提示：使用辛伐他汀80mg组的病人，发生肌病的风险更高（52 例0.9%对 1 例 0.2%），有11例（0.02%）发生横纹肌溶解,氯比格雷经P450-3A4代谢，但与P450-3A4代谢他汀无相互作用,CREDO研究为一随机、双盲、安慰剂对照研究，比较氯吡格雷300mg预治疗+75mg/日治疗1年 vs 安慰剂的疗效。评估不同他汀与氯吡格雷合用对1年时主要终点事件（死亡、心梗和卒中）的影响,所

21、有CREDO人群主要终点事件率,与氯吡格雷合用人群主要终点事件率,主要终点事件率（%）,主要终点事件率（%）,P=0.94,P=0.51,Circulation.2003;108:921-924.,经P450-3A4代谢他汀与氯吡格雷合用未增加出血风险,大出血,小出血,出血事件率（%）,P=0.68,P=0.75,出血事件率（%）,Circulation.2003;108:921-924.,总 结,分子结构决定药代学特性、疗效和安全性,水脂双溶：快速强效，良好肌肉安全性,瑞舒伐他汀类磺胺基团,蛋白尿肌肉安全性机制尚需探讨,阿托伐他汀独特三环结构,3A4是P450酶系中最大的代谢通道，立普妥经3A4代谢但与常用药无明显相互作用,谢谢！,