IgA肾病(1).ppt

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1、IgA肾病的诊治进展,主要内容,定义及病因发病率及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统循证治疗预后分析,IgA肾病定义,IgA肾病，又称Bergers病，是一免疫病理学诊断名词。是以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的一系列临床症状及病理改变。,IgA肾病病因分类,原发性IgA肾病继发性IgA肾病家族性IgA肾病,继发性IgA肾病,IgA肾病特点,临床表现不一病理改变多种多样不是一种良性肾小球疾病发病后每10年约20%的患者进展到ESRD是我国慢性维持性血液透析的首位原发病,主要内容,定义及病因发病率及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及

2、积分系统循证治疗预后分析,IgA肾病流行病学,IgA肾病的分布因地域不同差异很大。IgA肾病占肾活检证实的肾小球疾病 亚洲：30 40%欧洲：20%北美洲：10%白人、黄种人的发病率明显高于黑人。,IgA肾病地区分布图，百分数是指IgA肾病占 当地肾小球疾病的百分数,Changing Incidence of Glomerular Disease inOlmsted County,Minnesota,Swaminathan S.Clin J Am Soc Nephrol 1:483-487,2006,Fu-de Zhou,Haiyan Wang,Nephrol Dial Transplant(

3、2009)24:870876,2009年北大医院的数据,IgA肾病发病机制,多种因素参与IgA肾病的发生发展。IgA1分子的糖基化异常造成IgA1易于自身聚集始动因素多聚IgA1在肾小球系膜区沉积，触发炎症反应，引起IgA肾病的发生和发展。IgA1分子结构异常使肝脏清除减少遗传因素,IgA肾病发病机制，IgA免疫异常导致系膜IgA沉积和损伤,粘膜免疫系统pIgA1产生 IgA1对粘膜免疫反应,骨髓pIgA1产生 pIgA1对系统免疫反应,循环mIgA1 pIgA1 IgA类风湿因子 IgA 1 O-糖化异常,肾脏pIgA1沉积IgG/补体沉积,肝脏清除IgA1受损,系膜细胞增殖,系膜基质扩张

4、硬化,主要内容,定义及病因发病率及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统循证治疗预后分析,临床表现,IgA肾病可发生于任何年龄，20 30岁最常见，10岁以下及50岁以上者少见，男性多于女性，男女比例在2 3:1。,临床表现,半数以上的IgA肾病患者有诱发因素，如常见的上呼吸道感染，少数有泌尿系统和肠道感染，以及烧伤和剧烈运动等。,临床表现,IgA肾病临床谱广，几乎包括了原发性肾小球肾炎的所有临床表现，各种临床表现发生频率与诊断时的年龄有关。,临床综合征出现次数及时间,临床表现,眼观血尿无症状血尿和蛋白尿肾病性蛋白尿和肾病综合征急性肾衰竭慢性肾衰竭,眼观血尿,占临床表现40%5

5、0%常见于20 30岁成人尿液呈棕色，不是红色，很少见血块血尿通常在上呼吸道感染发作的24小时内出现3 5天消失，两次眼观血尿之间可有镜下血尿,无症状性血尿和蛋白尿,占IgA肾病的30%40%镜下血尿伴或不伴蛋白尿(通常 2g/24h),肾病性蛋白尿和肾病综合征,肾病性蛋白尿常伴肾病综合征肾病综合征大约占IgA肾病5%可发生在IgA肾病早期(微小病变或活动性增殖性肾炎)也可发生在晚期慢性肾损害,急性肾衰竭,占IgA肾病的不到5%发生的原因及机制有二：(1)新月体IgA肾病：急性严重免疫损伤，伴坏死性肾炎和新月体形成(2)急性肾小管阻塞：大量肾小球性血尿，红细胞阻塞肾小管，肾小球损害轻微。,慢性

6、肾衰竭,有些病人初诊时，已有肾功能损害和高血压肾功能正常的患者高血压发生率为24%肾功能不全的IgA肾病患者约2/3合并高血压约40%IgA肾病患者于诊断20年内发展为慢性肾衰每年约1 2%的IgA患者进入终末期肾功能衰竭,实验室检查,尿液分析 肉眼血尿、镜下血尿、血尿为肾小球性 蛋白尿，单纯肾小球性，也可为肾小球，肾小管混合性血清学检查 40%血清IgA升高，可检测到pIgA1 抗肾小球基底膜抗体(+)，IgA类风湿因子(+)IgA纤连蛋白(+),主要内容,定义及病因发病率及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统循证治疗预后分析,肾活检病例的选择,早期诊断、早期治疗，维护正常

7、稳定的肾功能发作性肉眼和/或镜下血尿，血清IgA升高，拟诊IgA肾病，应及时行肾活检以明确诊断欧美多主张：持续性尿蛋白1g/24 h国内多主张：持续性尿蛋白0.5g/24 h伴镜下血尿,IgA肾病的诊断,主要取决于肾脏免疫病理光镜：表现多样，几乎包括各种原发性肾小球肾炎的病理表现，常见弥漫性系膜增生或局灶节段增生性肾小球肾炎诊断标志 免疫荧光：可见IgA或以IgA为主的免疫复合物颗粒样沉积于系膜区电镜：系膜区为主的电子致密物沉积,IgA肾病的鉴别诊断,紫癜性肾炎狼疮性肾炎急性链球菌感染后肾炎慢性肝病肿瘤其他,主要内容,定义及病因发病率及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型循证治疗预后分

8、析,各综合分级系统比较,Lee分级系统,1982年Lee等改良Meadow(1972)组织分类系统 Hum Path,1982;13:314,Hass分型系统,1997年Hass M 改进Lee 分级系统 AJKD 1997;29(6):829-42.,轻微病变型,FSGS,局灶系膜增生型,弥漫膜增生型,硬化型,新月体型,IgA肾病的牛津分型,Glomerular“pattern”:系膜细胞增殖 in or 50%(T 0/1/2),In addition:小球数量 毛细血管内增殖-%细胞/纤维新月体-%坏死-%全球硬化-%,主要内容,概述流行病学诊断与鉴别诊断临床分型病理分型及积分系统循证治

9、疗预后分析,IgA肾病的治疗,IgA肾病是一种严重的肾小球疾病IgA肾病病理改变多样、病情轻重悬殊，迄今尚无统一、特效的治疗方案迄今没有对照试验比较不同疗法,10.1：初始评估,在诊断时和随访期间，对所有患者观察蛋白尿、血压和eGFR以评估肾病进展的风险（未分级）,肾脏病理可能可以用来评估预后（未分级）,所有病理证实为IgA肾病，需排除继发性疾病（未分级）,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,蛋白尿0.51g/d的IgA肾病患者（儿童蛋白尿0.51g/1.73），建议使用ACEi或ARB治疗（2D）,蛋白尿1g/d的IgA肾病患者，推荐长期服用ACEi或ARB治疗（1B）,10.2：降蛋白尿和降血

10、压治疗,在患者能耐受的情况下，建议ACEi或ARB的剂量逐渐加大至蛋白尿1g/d（2C）,目标血压值1g/d）（未分级）,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,在许多关于IgA肾病使用ACEi和ARB的试验中，被研究的患者蛋白尿水平大于1g/d，也有部分患者蛋白尿大于0.5g/d,Li PKT,et al.Am J Kidney Dis 2006;47:751-60.Praga M,et al.J Am Soc Nephrol 2003,14:1578-1583.,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,随着蛋白尿增多，肾功能下降的速度也增加与蛋白尿1g/d的患者比较，持续蛋白尿3g/d的肾功能下降的速度是

11、其25倍。患者中，初始蛋白尿3g/d而后降至1g/d和初始蛋白尿1g/d具有相似的临床进程，远比蛋白尿未达标（1g/d）的预后要好,Reich HN,et al.J Am Soc Nephrol 2007,18:3177,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,Reich HN,et al.J Am Soc Nephrol 2007,18:3177,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,至今，在成人IgA肾病中，当蛋白尿1g/d，继续减少蛋白尿是否有额外的益处仍不清楚,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,有几个RCT表明ACEi和ARB能减少蛋白尿和改善肾功能（通过评估GFR下降斜率的减少）然而，至今，没有足够

12、长时间的研究明确表明无论ACEi亦或ARB在减少ESRD的发生方面有益处,Coppo R,et al.J Am Soc Nephrol 2007,18:1880.Li PKT,et al.Am J Kidney Dis 2006;47:751-60.Praga M,et al.J Am Soc Nephrol 2003,14:1578-1583.Horita Y,et al.Ren Fail 2007;29:441-446.,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,Coppo R,et al.J Am Soc Nephrol 2007,18:1880Li PKT,et al.,终点：Ccr下降30%,

13、终点：Ccr下降30%蛋白尿增加,样本量小,10.2：降蛋白尿和降血压治疗,没有资料表明ACEi比ARB更有优势，反之亦然，但ARB的副作用比ACEi少 研究表明，与单药降蛋白尿的效果（ACEi 38%，ARB 30%）相比，ACEi/ARB联用具有更好的效果（ACEi/ARB 73）然而，ACEi/ARB联用是否具有明确的效果，是否对肾脏预后有更好的益处，仍需要更多的研究和RCT来证实,Russo D,et al.Am J Kidney Dis 1999;33:851-6.,10.3：糖皮质激素,建议对采用36个月最佳的支持治疗后（包括ACEi或ARB和控制血压）蛋白尿仍持续1g/d，GFR

14、50ml/min的患者给予糖皮质激素治疗，疗程为6个月（2B）,10.3：糖皮质激素,激素治疗方案,Pozzi C R,et al.Lancet 1999,353:883-887.Manno C,et al.Nephrol Dial Transplant 2009,24:3649.Lv J,et al.Am J Kidney Dis 2009,53:26.,10.3：糖皮质激素,到目前为止，几乎没有RCT验证过激素对比无免疫抑制剂治疗的效果有项意大利试验，与无激素治疗组相比，6个月疗程的激素治疗组取得了更好的疾病恢复和更好的长期预后但是，该研究中只有15的患者随机接受了ACEi治疗，并且血压控

15、制未达标,Pozzi C R,et al.Lancet 1999,353:883-887.,10.3：糖皮质激素,有两个RCT，口服强的松ACEi治疗对比单用ACEi意大利研究中，激素治疗后，平均GFR年下降率减少（60.6ml/min）中国研究中，激素治疗后，血肌酐升高50的患者比例自24下降至3,Manno C,et al.Nephrol Dial Transplant 2009,24:3649.Lv J,et al.Am J Kidney Dis 2009,53:26.,10.3：糖皮质激素,一项日本RCT，小剂量激素（20mg/d，2年减至5mg/d），尽管激素治疗能减少蛋白尿，但对肾

16、功能没有益处,Katafuchi R,et al.Am J Kidney Dis 2003,41:972-983.,10.3：糖皮质激素,在上述研究中，IgA肾病伴GFR50ml/min的对象被剔除，或者仅有少数被纳入目前，没有研究评估过激素在这部分人群中的价值。,Pozzi C R,et al.Lancet 1999,353:883-887.Manno C,et al.J Nephrol 2001,14:248-252.Lv J,et al.Am J Kidney Dis 2009,53:26.,10.3：糖皮质激素,应用免疫抑制剂的研究必须始终包括,Eitner C,et al.J Nep

17、hrol 2008,21:284-289.,严格的血压控制,降蛋白尿治疗,目前STOP-IgAN研究正在验证中,10.4：免疫抑制剂,不建议在IgA肾病患者中联合使用激素和环磷酰胺（或硫唑嘌呤）（2D）除非新月体型IgA肾病伴快速肾功能恶化,对于GFR30ml/min的IgA肾病患者，不建议使用免疫抑制剂（2C）除非新月体型IgA肾病伴快速肾功能恶化,不建议在IgA肾病患者中使用霉酚酸酯（2C）,10.4：免疫抑制剂环磷酰胺,尽管IgA肾病的回顾性研究支持激素以外的免疫抑制剂的治疗，但少有RCT能证明其益处2个RCT对比了环磷酰胺、潘生丁和华法令，相比对照组，没有益处考虑到这些结果以及潜在的副

18、作用，不建议单用免疫抑制剂,Walker RG,et al.Clin Nephrol.1990;34:103-7.Woo KT,et al.Clin Nephrol.1991;35:184.,10.4：免疫抑制剂硫唑嘌呤,有2个RCT研究硫唑嘌呤和激素在保护肾功能方面的效果通过重复肾活检证实了与对照组相比，慢性损伤减少单用激素能保护肾功能,Harmankaya O,et al.Int Urol Nephrol 2002,33:167-171.Yoshikawa N,et al.The Japanese Pediatric IgA.,10.4：免疫抑制剂硫唑嘌呤,一项RCT，6个月疗程的硫唑嘌呤

19、联用激素对比单用激素组207例IgA肾病，血肌酐176.8umol/l（2mg/dl），蛋白尿1g/天 平均4.9年的随访后，对比50血肌酐升高的比例，联合组为13，单用激素组为11（P0.83），减少蛋白尿的效果和5年累积肾脏生存率两者相似（88 vs 89，P0.83）。联合组的治疗副作用对比单用激素组高（17 vs 6，P0.01）因此，这项研究中，6个月的硫唑嘌呤治疗不会增加单用激素的益处，但增加了不良事件的发生,Pozzi C,et al.JASN 2010 21:1783-1790.,10.4：免疫抑制剂硫唑嘌呤,Pozzi C,et al.JASN 2010 21:1783-17

20、90.,10.4：免疫抑制剂硫唑嘌呤,在儿童IgA肾病的研究中，比较了单用激素（甲强龙）和联用甲强龙、硫唑嘌呤、潘生丁和华法令的效果完全缓解率，联合组（36/39，92.3%）VS 单用激素组（29/39，74.4%），两组有显著性差异（P0.007）但是一些副作用，如白细胞减少、青光眼和无菌性坏死被观察到不建议在治疗IgA肾病时硫唑嘌呤和激素联用,Yoshikawa N,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2006;1:511-7.,10.4：免疫抑制剂霉酚酸酯,一项比利时研究中34例患者平均初始菊粉清除率70ml/min/1.73m2和蛋白尿1.8g/d霉酚酸酯（2g/

21、天，3年）对比安慰剂结果显示蛋白尿减少和对GFR保护均没有差异,Maes BD,et al.Kidney Int.2004;65:1842-9.,10.4：免疫抑制剂霉酚酸酯,一项北美研究32例患者初始GFR 40ml/min/1.73m2和蛋白尿2.7g/d霉酚酸酯（2g/d，1年）对比安慰剂在24个月的时间内，两者没有差异,Frisch G,et al.Nephrol Dial Transplant.2005;20:2139-45.,10.4：免疫抑制剂霉酚酸酯,一项香港研究40例患者平均初始GFR 72ml/min/1.73m2和蛋白尿1.8g/d使用霉酚酸酯6个月后，在第18个月时蛋白

22、尿显著减少在随后的6年队列随访研究中证实了对肾脏预后有益处,Tang S,et al.Kidney Int.2005;68:802-12.Tang SC,et al.Kidney Int.2010;77:543-9.,10.4：免疫抑制剂霉酚酸酯,上述研究中，并没有使用激素，并且所有患者均接受ACEi治疗以上这些研究结果具有异质性以致目前无法建议使用霉酚酸酯,种族差异,剂量不同,10.4：免疫抑制剂,激素抵抗激素降血压和降蛋白尿治疗无效的患者如何治疗？目前仍不清楚,10.5：其他治疗,建议使用鱼油（2D）,不建议使用抗血小板治疗（2C）,不建议切除扁桃体（2C）,10.5：其他治疗鱼油,补充鱼

23、油对心脏有保护作用，包括降低收缩压、降低甘油三脂和改善内皮损伤等。有低质量的证据建议IgA肾病患者中使用鱼油，但RCT的结果不一致。然而，考虑到鱼油对人体没有明显的副作用，因此，鱼油被认为是安全的治疗。,10.5：其他治疗抗血小板药物,有低质量的研究建议不使用抗血小板药物一项Meta分析，基于7个研究，大部分是日本的，得出结论，在中到重度的IgA肾病患者中，抗血小板治疗可减少蛋白尿和保护肾功能但是，这些研究中都包含了其他合用药物，比如细胞毒药物、激素、降压药、抗凝药等很难明确抗血小板药物是否有作用,Taji Y,et al.Clin Exp Nephrol 2006;10:268-273.,1

24、0.5：其他治疗扁桃体切除,有低质量的研究建议IgA肾病患者不切除扁桃体，没有RCT证实扁桃体切除可能被应用于反复细菌性扁桃体炎的IgA肾病患者中,10.5：其他治疗扁桃体切除,只有一些回顾性研究和一项非随机试验报道IgA肾病患者切除扁桃体后有更好的结局在这些研究中，扁桃体切除通常都同时有接受免疫抑制剂治疗因此，扁桃体切除术的价值不明确在其他回顾性研究中，并没有发现扁桃体切除带来的益处,Hotta O,et al.Am J Kidney Dis 2001,38:736-743.Xie Y,Nishi S,et al.Kidney Int 2003,63:1861-1867.Komatsu H,

25、et al,Clin J Am Soc Nephrol 2008,3:1301-1307.Rasche FM,et al,Clin Nephrol 1999,51:147-152.,10.5：其他治疗扁桃体切除,需要多中心RCT来证明扁桃体切除在IgA肾病患者中的作用,扁桃体切除在IgAN中的应用,There could be a specific group with tonsillar abnormalities who benefit from tonsillectomy.We do not know how to identify such a group,John Feehally,

26、日本的两项研究显示:对eGFR60ml/min/1.73m2 的进展型 IgA肾病以及eGFR 下降在 1 ml/min/year 以上的患者扁桃体切除术可延缓eGFR的下降.,Hiroshi Matsuo,Edo-Bashi,Tsu Mie,Japan.PUB616 Hiroshi Tanaka,Hiroshima,Japan.PUB632,10.6：非典型IgA肾病,MCD伴系膜区IgA沉积,急性肾损伤伴肉眼血尿,新月体型IgA肾病,10.6：非典型IgA肾病MCD伴系膜区IgA沉积,对于临床表现为肾病综合征并且肾脏病理证实为MCD伴肾小球IgA沉积的患者，建议按照MCD进行治疗（2B）,

27、10.6：非典型IgA肾病MCD伴系膜区IgA沉积,IgA肾病患者可以表现肾病范围蛋白尿，如果在随访过程中，这种水平的蛋白尿持续存在，预示着很差的预后然而，典型的肾病综合征表现不常见（三高一低）罕见的，一些肾病综合征患者通过肾穿刺病理活检证实是MCD合并系膜区IgA为主的沉积最好的解释就是MCD合并IgA肾病,10.6：非典型IgA肾病MCD伴系膜区IgA沉积,有低质量的证据建议IgA肾病合并MCD的肾病综合征的治疗和单纯MCD类似几个研究表明临床表现为肾病综合征并且病理上确诊IgA肾病合并MCD的患者，接受激素治疗后取得了迅速的完全缓解一项RCT，激素治疗在IgA肾病伴随肾病范围蛋白尿的患者

28、中也显示一个较高的完全缓解比例,Lai KN,et al.Clin Nephrol 1986;26:174-180.Kim SM,et al.J Korean Med Sci 2009;24 Suppl:S44-9.,10.6：非典型IgA肾病急性肾损伤伴肉眼血尿,对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者，在肾功能损伤开始后至少5天肾功能无改善者，应进行肾活检（未分等级）,IgA肾病患者在肉眼血尿发作期间进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型，建议给予支持疗法（2C）,10.6：非典型IgA肾病急性肾损伤伴肉眼血尿,发作性肉眼血尿常与粘膜感染（通常是上呼吸道感染）并存，是典型的IgA肾病表现

29、肉眼血尿通常在数天后自发缓解，但一些患者会持续数周在肉眼血尿发作期间，急性肾损伤很少见，但却可以是IgA肾病首发表现,Gutirrez E,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2:51-57,2007.Praga M,et al.Kidney Int 1985;28:69-74.,10.6：非典型IgA肾病急性肾损伤伴肉眼血尿,在IgA肾病急性肾损伤伴随肉眼血尿发作的肾穿刺病理中，急性肾小管坏死和小管内红细胞管型是最常见的病理结果在肉眼血尿消失后肾功能通常（但不都是）可完全恢复。肉眼血尿持续时间超过10天提示会出现持续肾功能损害肾穿刺能提供一些线索，如小管损伤和红细胞管型堵

30、塞小管，并与新月体肾炎或其他急性肾损伤的病因相鉴别。,Gutirrez E,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2:51-57,2007.,10.6：非典型IgA肾病急性肾损伤伴肉眼血尿,急性肾损伤伴肉眼血尿的患者中，肾小球病变通常不足以解释急性肾损伤血尿本身可能可以解释急性肾损伤，比如小管损伤（红细胞管型堵塞小管和管型释放出血红蛋白的肾毒性）在已知是IgA肾病的患者中，如果肉眼血尿迟迟不能恢复，建议重复肾活检，目的是为了与新月体肾炎或是其他急性肾损伤的病因相鉴别,10.6：非典型IgA肾病急性肾损伤伴肉眼血尿,持续的支持治疗，是推荐的治疗模式目前针对更严重的急性肾损伤或血

31、尿持续时间更久的患者使用激素是否有效，仍未知,10.6：非典型IgA肾病新月体型IgA肾病,快速进展的新月体型IgA肾病患者，建议按ANCA血管炎进行治疗，采用激素联合环磷酰胺（2D）,10.6：非典型IgA肾病新月体型IgA肾病,新月体型IgA肾病预后不佳一组12例新月体型IgA肾病患者，约42在3年内发展为ESRD另一项日本研究中，通过10年的随访，新月体超过50的IgA肾病患者中有75发展为ESRD,Ballardie FW,et al.J Am Soc Nephrol 2002,13:142-148.Abe T,et al.Clin Nephrol 1986;25:37-41.,10.

32、6：非典型IgA肾病新月体型IgA肾病,一项67例IgA肾病伴随血管炎表现患者的研究中，显示了3个影响肾脏预后的因素：肾功能就诊时的血压肾脏慢性病变的比例,Pankhurst T,et al.Nephron Clin Pract 2009;112(1):c16-24.,10.6：非典型IgA肾病新月体型IgA肾病,3个最大的观察研究均显示免疫抑制剂具有潜在的治疗效果,Ballardie FW,et al.J Am Soc Nephrol 2002,13:142-148.Tang Z,Wu,et al.2002;22:480-6.Pankhurst T,et al.Nephron Clin Pr

33、act 2009;112(1):c16-24.,10.6：非典型IgA肾病新月体型IgA肾病,25例IgA肾病伴随弥漫新月体形成的患者使用用免疫抑制剂治疗67的患者避免肾脏替代治疗，有4例血肌酐124umol/l（1.4mg/dl），只有5例需要维持性透析,10.6：非典型IgA肾病新月体型IgA肾病,没有关于新月体型IgA肾病治疗相关的RCT这些报道中推荐的治疗方案尽管有差别，但初始治疗通常都包含了大剂量激素联合环磷酰胺,1.G、I、T分别代表肾小球、小管、间质损伤。2.活动性病变：肾小球病变以增生为主，小管间质病变以细胞浸润为主。3.慢性病变指肾小球硬化、间质纤维化超过50%。4.强的松1mg/kg隔日给药，8 周后减量，总疗程46月。5.强的松0.5mg/kg，隔日给药，并于1,3,5月初给予1g/d冲击3天，总疗程6月。王海燕，等。中华内科杂志，2004,43:712,我国IgAN的循证医学治疗方案,小 结,IgAN是一种常见病，终末期肾衰竭常见病因发病机制尚未阐明，临床表现多样现有的病理分级系统不够完善治疗需根据临床表现、病理改变、肾功能状态和肾脏体积综合考虑，制定合理治疗方案注意随访工作,谢 谢,