免疫性局灶节段性肾小球硬化病.ppt
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1、局灶节段性肾小球硬化(肾小球上皮细胞病),石家庄肾脏病医院刘鲁川,2,足细胞是肾小囊脏层上皮细胞,附着于肾小球基底膜(GBM)的外侧,连同GBM和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障。正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞,体外培养的原代细胞不能增殖。,3,足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障,而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜(GBM)基质以及维护GBM代谢平衡中起重要作用。此外,足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF),调控内皮细胞功能。因此,足细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常,结构破坏和肾小球硬
2、化的发生。,Normal Human Kidney,Normal Human Kidney,不论是裂孔膜蛋白复合体的解离,顶膜区电荷屏障的削弱,还是骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱,它们相互影响,往往一个环节受损会连带影响向其他部位分子的功能。四者中任何一个环节受损都将导致足细胞病变。很多原因可以导致足细胞损伤,它们的作用方式不同,引发的病变也不同。,一.病因:,原发性家族遗传性 Podocin基因突变,常染色体隐性遗传。-actinin 4基因突变,常染色体显性遗传。TRPC6基因突变,常染色体显性遗传。WT-1基因突变(Frasicr综合征)。3.继发性FSGS 病毒相关性:人类免
3、疫缺陷病毒(HIV),短小病毒B19等。药物相关性:海洛因、干扰素、鋰等。肾组织减少:孤立肾、一侧肾发育不良、寡巨肾小球病、反流性肾病等。肾缺血、缺氧:高血压肾损害,缺血性肾病、胆固醇栓塞、发绀型先天性心脏病、镰状红细胞性贫血等。肥胖相关性。,FSGS病理分型(国际肾脏病理专家FSGS工作组建议,2000年,2.FSGS临床表现,局灶节段性肾小球硬化病变的特征是部分(局灶)肾小球和肾小球部分毛细血管袢(节段)发生硬化性改变,早期就可以出现明显的肾小管-间质病变,蛋白尿、肾病综合症是其突出的临床表现。疾病呈慢性进展过程,最终发生慢性肾衰竭。,临床表现:,可发生任何年龄,儿童及青少年多见,平均年龄
4、为21岁,男女之比为2.2:1。无特征性,大多数患者以起病隐匿的肾病综合症首发,10%30%的患者为非肾病性蛋白尿,部分患者为无症状性蛋白尿。镜下血尿常见约占2/3左右,可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害,但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状,FSGS发病机制,一.损伤瘢痕学说:是损伤后修复反映的结果。二.主动致病学说:肾小球固有细胞受某些致病因子刺激后被激活,进而主导病变的形成。足细胞的演变是其中非常重要的关键环节。原发性FSGS可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病,上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成,只是在
5、不同的亚型、病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。,几个重点方面:,一.遗传背景:1.遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式。隐性遗传:足细胞podocin的基因NPHS2突变;显性遗传:由于编码_actinin_4的ACTN4基因突变,通过改变足细胞的骨架结构导致疾病,表现为成年起病的激素抵抗性肾病综合征。2.NPSH2基因突变:在46%的儿童起病的家族性FSGS以及20%30%散发的激素抵抗的儿童是因为该基因突变。3.CD2AP连接nephrin和细胞内骨架,具有信号传递功能,其基因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症;4.线粒体tDNA突变:家族性或激素抵抗性的FSGS。,二
6、.循环渗透因子 部分FSGS患者血清中存在某种因子,它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿。循环渗透因子研究认为系T细胞功能紊乱、细胞因子异常释放是其来源之一。患者血清与淋巴细胞共培养其上清液中IL-2、-干扰素和IL-8水平明显增高,Th2细胞异常活化,IL-13、IL-4作用于足细胞上的受体,活化足细胞,改变肾小球滤过膜通透性,引发蛋白尿。三.FSGS的形成:在致病因素作用下,肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激,产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化,造成细胞外基质产生增多、血浆渗出,进而使毛细血管袢塌陷、闭塞,硬化逐渐形成。,经典FSGS的病变形成过程:,足细胞受到损伤后,出现
7、变形并与肾小球基底膜分离,引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变,裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生粘连,而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊之间,通过进一步撕开、延展,使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展;同时,在病变局部,细胞外基质产生不断增多,压迫毛细血管袢闭塞,最终导致肾小球节段硬化形成;在这一局部,还可伴有足细胞、内皮细胞增生。,4.FSGS的进展、恶化,终至终末期肾功能衰竭:节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化;球囊粘连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔,而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间,在囊壁的束缚下,滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直
8、至血管极,并通过系膜区在进入到该肾小球尚未硬化的部分,使之硬化。这两种病变可同时出现。当滤过液沿包曼囊剥离到肾小球尿极时,滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜,沿肾小管向下游肾单位侵犯,导致灶状肾小管萎缩,并刺激周围肾间质纤维化。其他加重因素包括劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等。,肾脏病理,光镜:特征为肾小球局灶、节段性硬化。硬化是指肾小球毛细血管袢闭塞和细胞外基质增多。病变可逐步扩展,终至终末期肾脏病。FSGS进程中可不同程度地伴有:球囊粘连,足细胞增生、肥大、空泡变性,玻璃样变,节段性内皮细胞及系膜细胞增生,肾小管上皮细胞损伤,灶状肾小管萎缩,肾间质纤维化
9、,泡沫细胞形成,以及肾间质淋巴、单核细胞浸润。,电镜:由于所取肾小球数量少,有时不能见到局灶节段性硬化,电镜主要用于本病的鉴别诊断。除不同程度地符合上述病理发现外,还可见到比较广泛的足突消失、内皮下血浆渗出、足突与肾小球基底膜分离。免疫荧光:节段性IgM和补体C3呈颗粒状、团块状在毛细血管袢(硬化部位)和系膜区沉积,可伴有相对较弱的IgG、IgA沉积;也可全部阴性。,23,FSGS,24,FSGS,FSGS,肾小球血流动力学改变,增生刺激物产生,氧自由基生成,肾小球细胞损伤,TGF,大分子物质滤过增加,A,IL1IL6,退行性变加剧,增生,肥大,凝血噁烷A2,PDGFGH,肾单位萎缩,促凝血反
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