肝硬化腹水的治疗.ppt
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1、2012年AASLD(美国肝病研究学会)成人肝硬化腹水处理指南更新版,序言,在美国,肝硬化是导致死亡的第八大病因。腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一种,另外两种并发症是肝性脑病和静脉曲张破裂出血。大约有50的代偿期肝硬化(未出现以上并发症之一)患者在 10 年间会发生腹水。腹水是导致患者住院最常见的肝硬化并发症。慢性肝脏疾病自然病程中,肝硬化进展到液体潴留是一个重要标志,大约 15的腹水患者在 1年中死亡并且 44%在 5年中死亡。多数出现腹水的患者建议行肝移植。,评估与诊断,病史 美国多数腹水患者(大约 85%)有肝硬化,大约15的腹水患者是由非肝源性病因导致的液体潴留。成功的治疗取决于腹水
2、病因的确定,例如利尿剂治疗对腹膜转移性恶性肿瘤没有效果。腹水患者应询问引起肝脏疾病的危险因素,随非酒精性脂肪性肝炎成为多数患者的病因,那些没有明显肝硬化病因的患者应询问其一生的体重(以确定超重或肥胖的年数)和糖尿病。既往肿瘤病史,心衰病史,肾脏疾病,甲状腺疾病和结核病史也有关联,噬血细胞综合征可被误认为肝硬化腹水,在淋巴瘤或者白血病时可有发热,黄疸和肝脾肿大。,体格检查,出现全腹膨胀应叩诊两侧胁部,如果胁部浊音较正常有所增加(如在患者仰卧位时,腹部后侧面叩出气液平面高于正常情况),则应行移动性浊音检查。出现移动性浊音检查腹水的敏感性为 83%,特异性为 56%,检查出移动性浊音时大约已有 15
3、00ml的腹水,如无移动性浊音,则患者有腹水的可能性小于 10,与移动性浊音比较,液波震颤和凹坑体征繁琐较少实施,心肌病引起的腹水与酒精性肝硬化引起的腹水症状类似,肺动脉高压也可导致心衰和腹水,前者可出现颈静脉怒张而后者不会出现。检查血脑钠肽或前脑钠肽浓度有助于鉴别心源性与肝源性腹水,前者中位前脑钠肽浓度为 6100pg/mL,后者仅为166pg/mL。,鉴别诊断,酒精性肝炎 心脏衰竭 癌症(腹膜癌,巨大肝转移等)“混合”性腹水:如肝硬化加另一个引起腹水的病因 胰腺炎 肾病综合征 结核性腹膜炎 急性肝衰竭 Budd-Chiari综合征 肝窦阻塞综合征 术后淋巴漏 粘液水肿,肝窦阻塞综合征是由于
4、肝窦内皮细胞损害致肝窦流出道阻塞所引起的肝内窦性门脉高压。摄入吡咯双烷类生物碱与器官移植是引起肝窦阻塞综合征的两大常见原因。肝窦阻塞综合征患者的肝窦及小静脉病变在肝内的分布不尽均匀,因此,组织淤血坏死区可呈补丁状分布,在超声图像上表现为肝内回声强弱不均匀。,腹腔穿刺术,腹腔穿刺术获取适当的腹水进行分析或许是诊断腹水病因最快捷有效的方法。虽然有些医师在给有凝血功能障碍的肝硬化患者行腹腔穿刺术前常规给予血制品(新鲜冷冻血浆和/或血小板),但该做法并没有资料支持。肝硬化患者常规检查凝血功能并不能反映出血风险,因为促凝与抗凝不足之间的平衡,这些患者经常有正常的总体凝血功能。在近期的一项有关腹腔穿刺术输
5、血的意见调查中,参加一个肝脏疾病凝血功能障碍会议的大约 100 位肝脏病学家中的 50%表明,他们或者在腹腔穿刺术之前从不使用血浆或者仅仅在国际标准化比值(INR)2.5时使用。预防性输血的风险与成本超过了其益处。对于凝血功能障碍,只有当临床出现明显的纤溶(深在的皮下瘀斑/血肿)或弥散性血管内凝血时才不能进行腹腔穿刺术。,ISI为国际敏感度指数(International Sensitivity Index)的缩写,是用多份不同凝血因子水平的血浆与国际参考制品(IRP)作严格的校准,通过回归分析求得回归斜率而得到的,代表凝血活酶试剂对凝血因子缺乏的敏感性,ISI值越低则敏感性越高,进口凝血活酶
6、试剂均标有ISI值,可用此值计算出INR值。,腹水分析,应注意腹水总体外观,从清亮至脓性,血性,乳糜性。如疑是腹水感染(发热,腹部疼痛,不明原因的肝性脑病,酸中毒,氮质血症,低血压或体温过低),应使用血需氧和厌氧菌培养瓶在病床旁进行腹水细菌培养。使用尿液试纸检测腹水液中的中性粒细胞只需要90 秒到 2 分钟,然而,最大的尿液试纸研究(2123例腹腔穿刺术)证实敏感性仅有 45%,尿液试纸检测腹水中性粒细胞并无预期的敏感。一种特异性腹水试纸被提出,以检测腹水中性粒细胞计数 2 5 0 个/m m 3(0.25 x 109/L),敏感性调准至 100%。,根据临床评估在首次标本中另检测如乳酸脱氢酶
7、(LDH)和葡萄糖以协助鉴别诊断自发性细菌性腹膜炎和继发性细菌性腹膜炎,腹水癌胚抗5ug/ml,或碱性磷酸酶240U/L也可精确地诊断消化道穿孔。,最贵的检查是细胞学涂片以及分枝杆菌的培养,仅在考虑有较高该病可能时才做以上的检测。仅在腹膜癌时腹水细胞学检查结果呈阳性。如果送检三份样本(来自 3 个不同的腹腔穿刺术过程)并及时处理,此时细胞学检查腹膜癌的敏感性为 96.7;第一份样本阳性达 82.8,并且 2份样本中至少有 1份阳性达 93.3,这个研究中,50ml新鲜腹水在室温下送往实验室立即进行测定,如第1份样本诊断恶性,则不需要对其它样本再继续检测恶性细胞。使用 DNA流式细胞仪或磁珠富集
8、法可以进一步改善细胞学敏感性。患有腹膜癌的患者通常会有乳腺癌,结肠癌,胃癌或者胰腺原发性肿瘤病史,分枝杆菌涂片的敏感性几乎是 0,分枝杆菌的腹水培养的敏感性大约50,仅在患者有高危结核性腹膜炎感染时(如近期来自于疫区的移民或者有获得性免疫缺陷综合征者)在首次腹水样本检测时需行分枝杆菌培养,聚合酶链反应检测分枝杆菌或腹腔镜下活检和结核分枝杆菌培养是最快速准确诊断结核性腹膜炎的方法。,腹水治疗,腹水患者适当的治疗依赖于腹水潴留的病因,SAAG 有助于诊断以及治疗方法的选择。SAAG 较低(1.1g/dL)的腹水患者通常无门静脉高压,亦可排外肾病综合征,对限钠和利尿治疗无应答。相反,SAAG 较高(
9、1.1g/dL)的腹水患者有门静脉高压,对限钠和利尿治疗有应答。本指南其余的推荐意见仅适用于肝硬化门静脉高压引起的腹水患者。非门静脉高压引起的腹水患者,其治疗转归取决于基础疾病的成功治疗。,腹水治疗,一线治疗,酒精性肝损伤是导致高 SAAG 腹水肝病中最可逆的病因之一,治疗此类腹水最重要的一点是停止饮酒以控制基础疾病,在戒酒几个月后,酒精性肝病中可逆转的部分能有显著改善。近期的一项研究表明,Child-Pugh C酒精性肝硬化患者停止饮酒后 3 年存活率大约为 75,而那些继续饮酒的患者 3 年之内均死亡,戒酒一段时间后腹水可消退或对药物治疗更佳。,饮食和利尿剂,肝硬化腹水的一线治疗关键是(1
10、)教育饮食限钠((2000mg/天)和(2)口服利尿剂。非常严格的限钠可加速腹水动员,但由于其无味以及可能进一步加重通常就存在于此类患者的营养失调而不被推荐。门脉高压性腹水的液体丢失和体重改变与钠平衡直接相关,是限钠而不是限水导致体重的下降,液体随钠被动丢失。,如何限钠,控盐勺,控盐勺有2g,6g不等,据有关部门调查,目前我国北方居民每天吃盐量在15克-18克之间,南方居民吃盐量在10克-12克之间,这直接导致钠的摄入偏高,容易引发高血压等疾病。而世界卫生组织推荐每人每日吃盐量为6克。,尿钠监测,当体重下降的速度小于预期时,尿钠排泄的测定是有价值的参数。随机点尿钠为0mmol/L或100 mm
11、ol/L时有临床价值,但浓度位于两者之间则无帮助,这是由于一天中缺乏一致的尿钠排泄以及缺乏总尿量数值,后者可以从300ml至 3000ml不等。,与随机点尿液样本比较,收集24h尿量以确定尿钠排泄非常有益。治疗的目标之一是增加尿钠排泄以使其超过78mmol/d,仅有10%-15%的患者自发性尿钠排泄78mmol/d,仅需单独饮食限钠(无利尿剂)。然而,如果可以选择,多数患者宁愿服用利尿剂并且有更多些的钠摄入,而不是不用药且更严格的钠限制。,一个随机“点”的尿钠浓度大于尿钾浓度与 24h 尿钠排泄78mmol/d 相一致,尿钠/尿钾的比值可取代繁琐的 24h 尿收集,当其比值1,患者可出现体液丢
12、失,比值越高,尿钠排泄越多。,液体限制,绝大多数肝硬化腹水患者并不需要限制液体。肝硬化腹水患者常见慢性低钠血症,其很少发病,除非是在手术室肝移植过程中快速的纠正它。一项涉及 997 例肝硬化腹水患者的研究证实,仅 1.2%的患者血钠120mmol/L,仅5.7%的患者血钠125mmol/L。在这种情况下,尝试使用高渗盐水快速纠正低钠血症较低钠血症本身导致更多的并发症。,卧床休息,尽管传统上推荐卧床休息(基于来自心衰的推断),但这不现实,并且也无对照试验支持这一做法。肝硬化腹水患者直立姿势可加剧血浆肾素的升高,理论上讲,这增加钠储留,但在提倡卧床休息之前,尚需将这种理论概念转化为有临床价值的结果
13、。,利尿剂,通常利尿剂治疗为上午一次口服安体舒通与速尿,起始剂量为安体舒通 100mg 和速尿40mg。既往推荐安体舒通单独治疗,但高钾血症以及该药的半衰期长使得仅在液体负荷较少的患者中作为单药使用。一项随机对照试验显示,单独使用速尿较安体舒通疗效差。肝硬化患者口服速尿生物利用度较好,静脉速尿伴有肾小球滤过率急性下降也支持口服途径治疗。一项随机试验声称证实应该单独使用安体舒通,仅在难治的患者加用速尿,在单独安体舒通组利尿较缓慢并且较少需要剂量调整,这样对门诊患者有益.然而,另一项随机试验表明初始联合治疗缩短中度腹水的动员时间,最终多数患者需要联合治疗。起始联合治疗在快速钠排泄和维持血钾正常上是
14、首选的治疗方法,替代的方法是安体舒通单独治疗,特别是在门诊。,如体重下降和尿钠排泄不充分,两种口服利尿剂每3-5 天同步增加(100mg:40mg)。一般而言,这种比例能够维持血钾正常,通常最大剂量安体舒通 400 mg/d,速尿 160 mg/d。,男性乳房发育症患者阿米洛利(10-40mg/d)能够替代安体舒通,然而,一项随机对照试验显示,阿米洛利非常昂贵并且疗效次于安体舒通活性代谢物。氨苯喋啶,美托拉宗和氢氯噻嗪亦用于腹水治疗。在安体舒通与速尿联合治疗的基础上加用氢氯噻嗪亦可快速导致低钠血症,应避免或慎重使用。新一代醛固酮拮抗剂依普利酮已应用于心衰,但尚未在肝硬化腹水中使用。,其它的利尿
15、剂如托拉塞米和布美他尼,在它们的费用合理之前,必需先证实其优于现行的药物。虽然肝硬化腹水患者静脉注射 80mg 速尿能够引起肾灌注的急性下降及随后的氮质血症,但一项研究证实静脉速尿“实验”可以快速的检查出利尿剂抵抗患者,以便它们更快捷的接受二线治疗。,一项最大样本,多中心,随机对照试验,在腹水患者中饮食限钠并联合使用安体舒通和速尿,显示超过 90%的患者有效的减少腹水至可接受的水平。,静脉白蛋白,一项非双盲随机对照试验证实,在新发腹水患者当中每周输注25g白蛋白持续 1 年,随后每 2 周输注较单独利尿剂改善生存率。然而,在提倡这一极其昂贵的治疗之前,在美国尚需进一步分析其成本效益比。,体重减
16、轻的速度,重度水肿患者体重减轻没有限制,一但水肿解决,每天最大不超过 0.5kg可能是合理的。未控 制或复发 的肝性脑 病,尽管 限制液体 但 血钠仍 2.0mg/dL(180umol/L)应终止利尿剂,评估现状,并考虑二线治疗方案。,避免或慎重使用的药物,肝硬化腹水患者血压是由升高的缩血管因子如血管加压素,血管紧张素,醛固酮所维持,以代偿一氧化氮的血管舒张作用。动脉血压可独立预测肝硬化的生存率,那些平均动脉血压82 mmHg的患者 1年生存率为 70%,而那些82 mmHg的患者 1年生存率则为 40%,抑制这些缩血管因子的药物预期将降低血压,降低血压可能会使生存率恶化。,肝硬化腹水患者应避
17、免或慎重使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂,欧洲肝脏研究学会腹水指南推荐,“它们一般在腹水患者中不应使用”,在少数情况下,当使用这些药物,应密切监测血压和肾功能以避免快速发展为肾功能不全。,一项前瞻性研究显示,心得安缩短顽固性腹水患者的生存率,这可能是在血压方面的负性影响,以及顽固性腹水时服用心得安导致腹腔穿刺术诱发循环功能障碍发生率增加。顽固性腹水患者应密切监测血压和肾功能,每例患者必须仔细权衡-受体阻滞剂的风险和效益比,那些顽固性腹水或那些出现低血压恶化或氮质血症加重的患者,应考虑停用或不启用-受体阻滞剂。,前列腺素抑制剂如非甾体消炎药物可降低肝硬化患者尿钠排泄,诱发氮质血症
18、,在这种情况下,应避免使用这些药物,仅在少数缺血性心脏病或神经系统事件风险超过氮质血症加重或消化道出血的患者,可使用低剂量阿司匹林。,张力性腹水的治疗,首次大量放腹水可快速改善张力性腹水,一项前瞻性研究证实,利尿剂抵抗的张力性腹水患者在腹腔穿刺术后未输注胶体,亦可安全的单次放腹水 5 L。不论是否为利尿剂抵抗的顽固性腹水患者,随静脉白蛋白(8g/L 腹水)使用,可安全的大量放腹水,然而,大量放腹水无助于改善腹水形成的基本问题,如钠潴留。可以预见大量放腹水较小心利尿(数天至数周)减少腹水更为迅速(数分钟),单次大量放腹水随后饮食及利尿剂治疗是张力性腹水患者恰当的治疗。,为了防止再发腹水,钠盐摄入
19、量应该减少并使用利尿剂增加尿钠排泄。每例患者都应选择最佳的利尿剂剂量,每 35 天逐步增加利尿剂用量,直至尿钠排泄和体重减少达到预期标准。,在门诊,应检测体重、体位性症状以及血电解质,尿素,肌酐。如果体重减少不够,则应检测随机尿钠/钾比值或 24h 尿钠,体重未减少且尿钠/钾比值1 或 24h 尿钠78mmol/d的患者,是由于每天饮食钠超过 88mmol/d,应建议更严格的限钠饮食。,体重未减少且每天尿钠排泄78mmol/d 的患者,应增加利尿剂用量。随访的频率应该根据治疗效果和病情是否稳定而定,部分患者需要每 24 周检查一次,直至治疗有效果并且没有出现恶化。,顽固性腹水,顽固性腹水定义为
20、腹水潴留(1)对饮食限钠和大剂量利尿剂(安体舒通400mg/d和速尿 160mg/d)治疗不敏感,或(2)治疗性腹腔穿刺术后迅速复发。利尿剂治疗失败可表现为(1)尽管使用利尿剂,体重无下降或下降很少,以及尿钠排泄不足(2.0 mg/dL,血钠6.0 mmol/L。,单药治疗方案,-受体阻滞剂缩短顽固性腹水患者的生存率,因此,在这种情况下,应考虑停用或不启用这些药物。一项随机试验已显示,口服米多君 7.5 mg tid增加尿量,尿钠,平均动脉压和生存率。在利尿剂基础上加用米多君可以增加血压,理论上可将利尿剂抵抗患者逆转为利尿剂敏感患者。,停用-受体阻滞剂以及加用米多君后,常规药物治疗仍无效的患者
21、可选择(a)系列治疗性腹腔穿刺术,(b)肝移植,(c)经颈静脉肝内门体支架分流术(TIPS),(d)腹腔静脉分流,和(e)实验性药物治疗。,系列治疗性腹腔穿刺术,系列治疗性腹腔穿刺术可有效地控制腹水。通常应尽量减少腹腔穿刺术的次数。现已有对照试验发表证实了这种方法的安全性,即使是在无尿钠排泄的患者当中。大约每 2 周行腹腔穿刺术以控制腹水,一旦患者考虑为利尿剂抵抗,通常可停用利尿剂,欧洲指南推荐,如在利尿剂治疗期间尿钠 30 mmol/d,可停用利尿剂。腹腔穿刺术的频率可以了解患者对饮食顺从性的程度,5L 被认为是腹腔穿刺大量放腹水,需要更为频繁而不是每 2周一次的腹腔穿刺放腹水约10L的患者
22、,显然未遵循饮食。,近年来,新的腹腔穿刺设备(如多孔的,大口径穿刺针)已投入使用,可以提高治疗性腹腔穿刺术的速度和降低其难度。虽然有学者预测治疗性腹腔穿刺术较诊断性腹腔穿刺术并发症发生率更高,但尚无前瞻性研究证实。虽然留置导管可用于恶性腹水,但在提倡使用它们之前,必需在肝硬化中证实它们的安全性和有效性。,胶体替代,治疗性腹腔穿刺术一个有争议的问题就是胶体替代。在一项研究中,105例张力性腹水患者随机分成两组,腹腔穿刺术后补充白蛋白(10g/L)与不补充白蛋白,与补充白蛋白组相比较,未补充白蛋白组血电解质,血清肾素水平以及血清肌酐有显著的统计学改变(虽然无症状),但临床上发病率或死亡率并无增加。
23、,目前已有其它多项随机试验发表,一篇包括 17项试验共计 1225 例患者的荟萃分析,证实白蛋白组死亡率下降,死亡比值比为 0.64,白蛋白优于其它的血浆代用品,平均放腹水量为 5.5-15.9L,研究中每放腹水1L输注白蛋白5-10g,6-8 g/L是最常用的剂量。,如输注白蛋白,每放 1L腹水输注 6-8g白蛋白似乎是合适的,通常在腹腔穿刺术期间或紧接其后输注。欧洲仅有浓度为20%的静脉白蛋白,美国有浓度为 5%和 25%的静脉白蛋白,后两者均为等渗,输注 5%的静脉白蛋白增加5倍的钠负荷。,腹腔穿刺术后使用血浆代用品的部分争议是研究的设计,还需要更多的研究,特别是在明确的利尿剂抵抗性腹水
24、患者当中,将生存率作为具体终点的研究。长期治疗性腹腔穿刺术仅作为 10%的确实利尿剂治疗失败患者的挽救手段。,肝移植应考虑作为腹水患者的治疗手段,一但患者常规药物治疗无效,21%的患者将在6 个月内死亡,顽固性腹水患者应及时转诊。,TIPS,经颈静脉肝内门体支架分流术(TIPS)是侧侧门腔分流,通常在局麻下由介入放射学家操作,在有些中心,特别是欧洲,肝脏病学家进行该项操作。一些中心使用全身麻醉。一项随机试验比较 TIPS 与腹腔穿刺大量放腹水,证实 TIPS 组死亡率更高,但该研究样本量非常少,并包含了晚期肝病患者,且就这一相对较新的技术而言,是我们早期的经验。比较TIPS与连续性腹腔穿刺大量
25、放腹水的四项大样本,多中心随机对照试验已完成并发表(表 5),所有的这些报道均显示 TIPS 组能更好的控制腹水。一项研究报道通过单因素分析 TIPS组无生存益处,但多因素分析 TIPS组有统计学显著的生存益处。另一项研究报道TIPS组可预防肝肾综合征但成本较高,总体上肝性脑病发生率相似,但TIPS组程度较重。一项研究显示 TIPS组无生存益处,倾向(P=0.058)有更多的中度或重度肝性脑病,但生活质量无影响。最近期发表的文献报道TIPS组有生存益处,并且两组住院率相似,但 TIPS 组有更多的重度肝性脑病。,经颈静脉肝内门体支架分流术(TIPS)是侧侧门腔分流,通常在局麻下由介入放射学家操
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