Her2基因与乳腺癌.ppt

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1、Her 2 基因与乳腺癌,乳腺癌简介乳腺癌分型Her-2基因Her-2基因诱发肿瘤机制Her-2基因与乳腺癌治疗,乳腺癌（Breast Cancer）,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。它的发病常与遗传有关，以4060岁之间的妇女发病率较高。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的肿瘤之一，男性乳腺癌罕见，仅约1-2%的乳腺患者是男性。,乳腺癌分型,乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，以往医生常常只以肿瘤大小，淋巴结状态和有无远处转移为分期标准。,非浸润性癌 早期浸润性癌 浸润性特殊型癌 浸润性非特殊型癌,然而，组织学类型、TNM分期都相同的肿瘤如采

2、取相同的治疗方案，患者对治疗的反应和预后并不一致，这种差异被认为是由于肿瘤的分子差异所造成的。最近研究人员应用基因芯片技术，通过对乳腺癌基因表达谱的检测分析，对乳腺癌进行分子分型。将乳腺癌分为：ER阳性、HER2阳性、basal-like 3个基因亚型。ER-雌激素受体（estrogen receptor）PR-孕激素受体（progesterone receptor）,乳腺癌分子分型,ER阳性(ER+/PR+/HER-2-)的乳腺癌：管状A(Luminal A)和管状B(Luminal B)，此两型适应内分泌治疗HER2阳性(ER-/PR-/HER-2+)的乳腺癌：获益于重组DNA衍生的人源化

3、单克隆抗体 的治疗Basal-like(ER-/PR-/HER-2-)：三阴性乳腺癌，标准治疗是单用化疗,初步研究显示乳腺癌的基因分型与病人的预后、化疗反应等具有更好的相关性。在乳腺癌的分子分型中，Her-2被列为重要的危险因素，只要是Her-2阳性，乳腺癌的风险度即升高为中危或高危，尤其是手术和化疗后。研究证实，这类病人的五年复发率非常高。,Menard et al;Oncogene(2003)22,6570,Her-2基因表达与存活率,Her-2基因扩增及蛋白的过度表达与乳腺癌的预后及治疗有密切联系,Her-2基因,Her-2基因又称为neu或c-erbB-2基因，是一种原癌基因，位于17

4、号染色体长臂上，编码185KD跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性，属于人类表皮生长因子受体（EGFR）家族对Her-2癌基因及其蛋白产物(P185)的病理研究表明：在多种肿瘤中均有Her-2/P185过度表达和扩增，并多见于乳腺癌,EGFR家族：Her-1，Her-2，Her-3，Her-4,Her2 蛋白（P185）,在细胞膜上以无活性的单体形式存在可通过与小分子配体和其他EGFR受体结合而激活，形成稳定的二聚体复合物，产生活化信号哺乳动物EGFR家族的配体有许多种。但至今未找到Her-2的配体。但它可以在没有特异性配体的情况下与其他的EGFR受体结合成异源二聚物，并参与信号传导，使细胞生长失控和

5、恶性化。,Her-2基因诱发肿瘤机制,Her-2的过度表达导致Her-2异源二聚体形成增多，最终引起细胞内生长信号增加，导致细胞无限增殖。Her-2/neu激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶路径（MAPK）使细胞周期缩短Her-2与Her-3形成的异源二聚体活化磷脂酰肌醇3激酶 途径（PI3K），激活AKT/NFkB抗凋亡级联反应使癌细胞能抵抗凋亡,Her 2基因与乳腺癌治疗,目前普遍认为，Her-2蛋白产物的阳性表达可作为判断乳腺癌预后的一个独立指标。Her用于乳腺癌免疫治疗HerceptinHerceptin（赫赛汀）目前已经成功应用于临床，用于Her-2过度表达的乳腺癌治疗。,肿瘤抗原在一定条

6、件下能够激发机体的体液和细胞免疫产生抗肿瘤作用。这些抗原在肿瘤组织中的表达高于周围正常组织，并具有被细胞毒性细胞（）识别的抗原簇。应用基因工程技术，将编码肿瘤相关抗原的基因修饰后，克隆到逆病毒载体，转入体内，诱导机体产生针对这些抗原的特异性抗体，或者在体外将这些抗原的不同抗原簇进行克隆和表达，筛选出能够抑制肿瘤细胞生长的抗体。,主要成分是Transtuzumab曲妥珠单抗针对乳腺癌细胞表面Her-2抗原决定簇的人工合成单克隆抗体。,Herceptin作用机制,Herceptin与Her-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速Her-2受体降解，使Her-2受体表达下调；在人外周血单核细胞存在时，Herceptin对人肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用（DCC），杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织生长,