4104519896硫辛酸在消化内科疾病治疗中的应用.ppt

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1、,硫辛酸在消化内科疾病治疗中的应用,硫辛酸化学结构式,羟基（水溶性、V-C）,二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）,分子式为C8H14O2S2，相对分子质量为20633,硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。硫辛酸可以除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。,什么是硫辛酸,Ref:Lipoic acid:

2、physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome.2007,16(3):291-302 Energy metabolism and oxidative stress:impact on the metabolic syndrome and the aging process.Endocrine(2006)29:27-32.,硫辛酸药理机制综述,高效抗氧化剂 捕捉清除自由基 与金属离子螯合 修复受损细胞 影响基因表达抗氧化剂的抗氧化剂影响机体代谢,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1),捕捉清除

3、自由基 硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和过氧化亚硝基(ONOO)等自由基和过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于产生自由基的物质。其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O2)。,Ref：Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.Mar M,Moral

4、es A,Colell A,Garca-Ruiz C,Fernndez-Checa JC.Mitochondrial glutathione,a key survival anti-oxidant.Antioxid Redox Signal.(2009)11(11)2685-700,氧化型硫辛酸（LA）,还原型硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基机制,Ref：Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.,

5、硫辛酸清除自由基作用范围,硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除反应性氧簇(ROS)和反应性氮簇(NO、NO)两大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用。,羟基自由基（OH）,过氧化氢（H2O2）,单线态氧（1O2）,一氧化氮自由基(NO),过氧化亚硝基（OONO）,过氧化物自由基(ROO),超氧自由基（O2）,次氯酸(HClO),硫辛酸,二氢硫辛酸,Ref：Teichert J,Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and d

6、ihydrolipoic acid in human plasma.Methods Enzymol.1997;279:159-66.,与金属离子螯合 Fe 2、Cu 2、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2),Ref：Nesbitt NM,Cicchillo RM,Lee KH,Grove TL,Booker SJ.Lipoic Acid Biosynthesis.Chapter 2 in in Alpha Lipoic

7、Acid:Energy Production,Antioxidant Activity and Health Effects.Packer L,Patel M,eds.Boca Raton,New York,London:Taylor&Francis Publishers(2008)349-371,例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸与金属离子螯合机制,Ref：Hong YS,Jacobia SJ,Packer L,Patel MS.The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyru

8、vate dehydrogenase complex and its catalytic components.Free Radic Biol Med.(1999)26(5-6)685-94.,修复受损细胞 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VC和VE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(3),Ref：Jordan SW,Cronan JE Jr.(1997).A new metabolic lin

9、k.The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.J Biol Chem.272(29):179036.Cronan JE,Zhao X,Jiang Y.(2005).Function,attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.Adv Microb Physiol.50:10346.,影响

10、基因表达 NF-B是一种能与免疫球蛋白链基因的增强子B序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-B的激活。并且硫辛酸能够阻止HIV复制，影响c-fos类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明显的保护作用。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(4),Ref：Walgren JL,Amani Z,McMillan JM,Locher M,Buse MG.Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocyt

11、es.Metabolism.(2004)53(2)165-73.,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VE。例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/还原型谷胱甘肽(GSH)的还原电位为-0.24 v，因此，二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSH。另外，硫辛酸还可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被称作：“抗氧化剂的抗氧化剂”又因其兼具水溶性脂溶性：“万能抗氧化剂”,硫辛酸药理机制抗氧化剂的抗氧化

12、剂(4),Ref：Carlson DA,Smith AR,Fischer SJ,Young KL,Packer L.The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects.Altern Med Rev.(2007)12(4)343-51.,硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制,硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素E。,Ref：Lapenna D,Ciofani G,Pierd

13、omenico SD,Giamberardino MA,Cuccurullo F.Dihydro-lipoic acid inhibits 15-lipoxygenase-dependent lipid peroxidation.Free Radic Biol Med.2003 Dec 15;35(10):1203-9.Haramaki N,Assadnazari H,Zimmer G,Schepkin V,Packer L.The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione

14、status under hypoxia-reoxygenation.Biochem Mol Biol Int.1995 Nov;37(3):591-7.,影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。,硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4),Ref：Schupke H,Hempel R,Peter G,Hermann R,Wessel

15、K,Engel J,Kronbach T.New metabolic pathways of alpha-lipoic acid.Drug Metab Dispos.(2001)29(6)855-62.,：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位,硫辛酸治疗肝脏疾病的药理机制及应用,硫辛酸的主要药理机制抗氧化硫辛酸对哪些肝脏疾病有治疗作用，或协同治疗作用？硫辛酸通过抗氧化治疗肝脏疾病的具体机制硫辛酸临床应用效果硫辛酸使用方法,酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病帮助肝脏清除重金属及各种毒素，治疗药物性肝病病毒性肝炎肝硬化,硫辛酸能够(协助)治疗的肝脏疾病,肝脏疾病与氧化应激密切相关,硫辛酸对酒精性肝病的治疗

16、作用(1),酒精性肝病发病率逐年升高，但其治疗尚无特效药物，氧化应激与脂质过氧化是过量酒精造成肝损伤的重要原因。既往临床上使用的治疗酒精性肝病的抗氧化剂VC、VE、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等只能清除某些特定自由基，或只在特定环境发挥效用。因而抗氧化性有一定的局限性。,硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(2),硫辛酸能够有效降低酒精性肝病组织中ALT(丙氨酸转氨酶)含量,Ref：Judy A.Butler,Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulati

17、ng liver triacylglycerol secretion.Arch Biochem Biophys.2009 May 1;485(1):6371.,单位：U/L,硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(3),硫辛酸能够有效降低酒精性肝病组织中AST(谷草转氨酶)含量,Ref：Judy A.Butler,Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion.Arch Biochem

18、Biophys.2009 May 1;485(1):6371.Kim MS,Park JY,Namkoong C,Jang PG,Ryu JW,Song HS,Yun JY,Namgoong IS,Ha J,Park IS,Lee IK,Viollet B,Youn JH,Lee HK,Lee KU.Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase.Nat Med.2004;10:727733.,单位：U/L,Ref：Kim

19、 MS,Park JY,Namkoong C,Jang PG,Ryu JW,Song HS,Yun JY,Namgoong IS,Ha J,Park IS,Lee IK,Viollet B,Youn JH,Lee HK,Lee KU.Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase.Nat Med.2004;10:727733.,硫辛酸对酒精性肝病的治疗作用(4),硫辛酸能够有效提高酒精性肝病组织中抗氧化酶的含量,SOD（超

20、氧化物歧化酶）（U/mg）,GSH-Px（谷胱甘肽过氧化酶）（U/mg）,硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(1),非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种以无过量饮酒史以及肝实质细胞脂肪变性和脂肪沉积为特征的临床病理综合征。随着人们饮食结构的变化，NAFLD的发病率逐年上升，严重威胁人类健康。,硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(2),硫辛酸联合罗格列酮能够显著改善NAFLD患者肝脏指数,Ref：Anguld PNonalocoholic fatty liver diseaseN Engl J Med，2002，346(6)：12

21、211231,硫辛酸对非酒精性脂肪肝病的治疗作用(3),Ref：Tessari P,Coracina A,Cosma A,et a1Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19(4)：291-302 Samuel VT，Liu ZX，Qu x，et a1Mechanism ofhepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver diseaseJ Bi Chem，2004，279(31)：3

22、234532353,硫辛酸联合罗格列酮能够显著改善NAFLD患者总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平,总胆固醇(TC)U/(Lkg),甘油三酯(TG)U/(Lkg),Fe 2、Cu 2+、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸可结合并分解肝内毒素，减轻肝炎症状，恢复肝功能。美国医师曾对3名食用毒蘑菇造成肝坏死的患者，采用硫辛酸治疗。结果3名患者的病情在短时间内得到控制，肝功能均恢复正常。,硫辛酸帮助肝脏清除重金属及各种毒素(1),例如：研究表明，当

23、硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。,Ref：Hong YS,Jacobia SJ,Packer L,Patel MS.The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components.Free Radic Biol Med.(1999)26(5-6)685-94.,硫辛酸帮助肝脏清除重金属及各种毒素(2),硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(1),慢性病毒性肝炎患者，其体内存在氧化应激现象。因此，抗氧化剂辅助治疗具有一

24、定效果。,Ref:F Serejo,I Emerit,PM Filipe,AC Fernandes,et al,Oxidative stress in chronic hepatitis C:The effect of interferon therapy and correlation with pathological features.Can J Gastro.2003;17(11)：644650,硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(2),F.Serejo博士及其同事选取20例慢性丙肝患者进行研究，以评价硫辛酸治疗前、治疗中及治疗后的氧化应激指标变化。采用硫辛酸干预治疗12个月，每天600mg

25、。分别于治疗前6个月和随访6个月时进行肝脏活检，检测相关指标。,Ref:F Serejo,I Emerit,PM Filipe,AC Fernandes,et al,Oxidative stress in chronic hepatitis C:The effect of interferon therapy and correlation with pathological features.Can J Gastro.2003;17(11)：644650,肝脏活检评价染色体断裂情况（ACS）（%）,硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(3),长期使用硫辛酸，能够保护肝脏细胞染色体断裂,硫辛酸对病毒性

26、肝炎的治疗作用(3),长期使用硫辛酸，能够降低肝脏组织丙二醛（MDA）含量,丙二醛(MDA)(nmol/ml),注：MDA可反映机体内脂质过氧化程度，间接反映细胞损伤程度。,硫辛酸对病毒性肝炎的治疗作用(4),长期使用硫辛酸，能够降低III型前胶原氨基端前肽(PIIIP)含量,III型前胶原氨基端前肽(PIIIP)（U/L）,注：PIIIP可反映肝脏纤维化程度，是肝炎发展到肝硬化的重要指标。,关于硫辛酸，我们还需要知道,硫辛酸的分类？硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？硫辛酸有什么副作用？硫辛酸使用注意事项？,硫辛酸的分类,R-硫辛酸右旋,S-硫辛酸左旋,分子手性,旋光性,发挥主要的生物活性,基本上没

27、有生物活性的，但也没有副作用,硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。,硫辛酸 V.S.甲钴胺？,硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，清除自由基，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度；减轻糖尿病氧化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素E、C、辅酶Q等细胞内抗氧化剂，从而改善神经组织传递及代谢障碍，改善肢体疼痛、麻木等症状。甲钴胺是维生素B12衍生物，进入神经细胞器，刺激轴浆蛋白质合成，使轴突受损区再生。甲钴胺促进神经内核酸、蛋白质和脂质的代谢，从而促进DNA、RNA的合成。并且它促使构成髓鞘的主要成分脂质卵磷脂合成，加快修

28、复损伤的神经组织。,硫辛酸 V.S.甲钴胺？,硫辛酸注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变，与单独应用甲钴胺疗效比较，疗效显著增强。硫辛酸600 mg/d静脉滴注，甲钴胺500 g/d静脉滴注。,硫辛酸的副作用很少。使用剂量过高会引起恶心反胃，也可能导致低血糖。但是，服用硫辛酸会让人有轻松和温暖的感觉，并且，让人感觉更幸福。补充硫辛酸可以增强体力和肌肉强度。在工作之前和期间服用它可以增强体能，有助于营养更快地传输到你的肌肉中去。作为最好的抗氧化剂之一，硫辛酸发挥着巨大的作用，对人的身体非常有利，因此，它能帮助你增强肌肉组织。,硫辛酸有显著副作用吗？,硫辛酸临床用法用量及注意事项,本品可用于静

29、脉注射或肌肉注射。静脉注射应缓慢，最大速度为每分钟50mg硫辛酸。用于肌内注射，每个注射部位硫辛酸用量不得超过50mg。如需大剂量给药，每个注射部位最大注射量50mg，分数个不同部位给药。本品也可加入生理盐水静脉滴注，如250-500mg的硫辛酸加入100-250ml生理盐水中，静脉滴注时间约为30分钟。除非有特别医嘱，可用静脉滴注给药，每天300-600mg，2-4周为一疗程。,哺乳女性和孕妇不适合使用硫辛酸，因为尚无足够临床试验确定它是否会影响胎儿发育。硫辛酸能够降低血糖水平，糖尿病患者应该定期检查血糖水平，避免出现低血糖症。甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进患者应避免大剂量使用硫辛酸。因为硫辛酸可能与甲状腺素等治疗药物发生交互反应而出现心悸；小剂量使用未出现异常反应。在应用硫辛酸治疗时避免摄入大量酒精，二者在体内可以引起硫胺缺乏，即：维生素B1缺乏症。硫辛酸活性成分对光敏感，输液过程中应使用铝箔包裹避光。硫辛酸不能与葡萄糖溶液、林格氏溶液配伍应用。本品因可螯合清除重金属，可能抑制顺铂的疗效。,硫辛酸临床用法用量及注意事项,让我们共同守护您的健康！,关爱生命 呵护健康 携手共创新世纪,