细胞死亡与心衰及中医药干预.ppt
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1、心肌细胞死亡与心力衰竭发病及中医药干预,心肌兴奋收缩耦联障碍,心肌收缩相关蛋白破坏,心肌能量代谢紊乱,钙离子复位延缓,肌球肌动蛋白复合体解离障碍,心肌顺应性降低,心室舒张势能减弱,心律失常,心肌收缩性减弱,心肌舒张功能异常,心肌各部位舒缩活动不协调性,心力衰竭,心力衰竭的发生机制,心肌不平衡生长,一、心肌细胞死亡的形式(一)凋亡(apoptosis)(二)自噬(autophagy)(三)胀亡(oncosis)二、心肌细胞不同死亡形式与心衰的关系的研究进展(一)心肌细胞凋亡与心力衰竭(二)心肌细胞自噬与心力衰竭(三)心肌细胞胀亡与心力衰竭三、防治心肌细胞死亡在心衰防治中的作用与前景(一)干预细胞
2、死亡在防治心力衰竭中的研究进展(二)单味中药抗心肌细胞死亡研究进展(三)中药复方合剂抗心肌细胞死亡研究进展,一、心肌细胞死亡的形式,(一)凋亡(apoptosis)(二)自噬(autophagy)(三)胀亡(oncosis)程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD),(一)凋亡,主动死亡 受基因控制形态特征:染色质固缩、边集;胞质浓缩;凋亡小体;细胞器保存完好生化表现:DNA电泳呈现特征性的“梯”状条带,凋亡小体,(a,c):正常胸腺细胞;(b,d)凋亡胸腺细胞(注意凋亡小体),电镜图,Hoechst染色-核碎裂,左图:正常Hela细胞,细胞核蓝染右图:凋亡的Hela
3、细胞,核碎裂(细小不规则颗粒状),DNA电泳呈现特征性的“梯”状条带,(二)自噬,双层膜结构 自噬前体 自噬体 自噬溶酶体 降解双层膜:来源不明。粗面内质网?高尔基体?作用:自噬程度总是保持在一个稳定的水平 适度增强:利于细胞蛋白质回收和消除受损细胞器。过度增强:可能造成过度的自我消化,最终使细胞死亡。,自噬的三种类型,自噬前体,巨自噬的过程,自噬的分子机制,自噬的检测,透射电镜自噬泡,Western blot-LC3,免疫荧光 GFP-LC3,单丹磺酰尸胺(MDC)染色,(三)胀亡(oncosis),1995年 Majno 首次提出胀亡的概念Oncosis 源于希腊文onkos 意为肿胀表现
4、 细胞肿胀 胞浆空泡化 最终细胞和细胞核溶解 细胞内容物外溢 局部炎症反应,Typical appearance of different types of cell death.A,C,and E,Confocal micrographs:counterstaining for actin,red;nuclei,blue;specific fluorescence,green.B,D,and F,Electronmicroscopic pictures(all bars2 m).A and B,Apoptotic cell death.A,Nuclei with DNA fragmentat
5、ion are green.B,Nuclei show condensed chromatin.C and D,Oncotic cell death.C,Single cell oncosis labeled with C9.D,Nuclei are electronlucentwith clumped chromatin,mitochondria are damaged with flocculent densities.E and F,Autophagic cell death.E,Ubiquitin deposition and loss of nuclei.F,Ultrastructu
6、ral appearance with numerous autophagic vacuoles.,自噬细胞,凋亡细胞,胀亡细胞,正常细胞,二、心肌细胞不同死亡形式与 心衰关系的研究进展,(一)心肌细胞凋亡与心力衰竭,研究者:Olivetti等病例:难治性心衰36例(心脏移植术后及AMI死后心脏标本),正常对照3例方法:组化、生化法检测心肌细胞凋亡率;Western Blot检测Bax和Bcl-2表达结果:心衰组细胞凋亡率是对照组的232倍,Bcl-2是对照组的1.8倍,Bax未见显著差异,研究者:Yamamura等病例:糖尿病心肌病(DCM)16例(心内膜活检标本),正常对照 3例方法:TU
7、NEL法检测心肌细胞凋亡率;组化检测Fas表达结果:Anti-Fas-Ab:DCM组显著升高(P0.05)TUNEL(+)细胞数:DCM组显著升高(P0.05)且左室收缩功能严重紊乱者显著高于轻微损伤者,Li A等报道,自发性高血压大鼠在向心力衰竭转变过程中,细胞凋亡的数目较非心力衰竭的自发性高血压大鼠高4倍,而较对照组的WKY鼠高17倍。,早期出现心力衰竭的临床症状与细胞凋亡的程度呈正相关。心力衰竭自然历程的各个阶段均可发现有细胞凋亡,Leri A等在快速心室起搏造成的犬心力衰竭模型中发现,心力衰竭组较对照组p53蛋白表达增强4.8倍,p53与Bax启动子的结合活性升高;,(二)心肌细胞自噬
8、与心力衰竭,自噬参与心力衰竭的发病,Autophagic vacuole in electronograph of model group(15000),Control group ADR group 3MA group,肌纤维结构模糊,电子密度增大;线粒体明显肿胀,内外膜模糊,嵴紊乱,崩解,散开游离于心肌间质内;可见早、晚期的自噬体。,Effect of 3MA on Perim/area of myocardial mitochondrion,Effect of 3MA on Density of myocardial mitochondrion,Counting of autophagi
9、c vacules,*,*#,自噬可能损伤心肌细胞,我们的研究工作证明:心肌细胞自噬参与了高血压和阿霉素性心力衰竭的发病自噬的特异性抑制剂3MA可有效防治大鼠高血压和阿霉素性心力衰竭。,Hongxin Z等用主动脉缩窄法建立心力衰竭的模型心衰组中可检测到心肌细胞自噬的程度增加,(三)心肌细胞胀亡与心力衰竭,Kostin S 等对特发性扩张型心肌病19例和7例正常对照者的心脏进行了分析,结果发现在人类衰竭的心脏中心肌细胞的凋亡、胀亡和自噬的程度大致相当。胀亡在心肌病者和正常对照组的发生率分别为0.06%和0.001,两组间有统计学差异。Arbustini E 观察到心肌细胞的胀亡有特定的形态学特
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- 关 键 词:
- 细胞 死亡 心衰 中医药 干预
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