仿制药与被仿制药的质量对比研究唐玮.7.31.ppt

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1、仿制药与被仿制药的质量对比研究,齐鲁制药有限公司：唐玮 2012-07,1.仿制药研究与评价的总体思路,2.仿制药与被仿制药的质量对比研究注射剂,3.仿制药与被仿制药的质量对比研究口服固体制剂,仿制药定义的变迁与思考已有国家药品标准药品 仿制药仿标准 仿品种？（首选原研厂产品）,仿制药研究与评价的总体思路,再次明确不是仿标准而是仿制产品，而且是仿制高质量产品,化学药仿制药研究技术指导原则,评价的重点：化学结构是否一致。（桥接的前提）质量是否一致。（桥接的基础）工艺是否稳定、大生产是否可行。综合评价是否安全有效。新法规对仿制药提出的新的要求：规范被仿制药品的选择批准生产前增加生产现场的检查按照申

2、报生产的要求提供申报资料进一步强调了对比研究增加工艺验证,仿制药研究与评价的总体思路,规范被仿制药品的选择：如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。如果无法获得符合上述要求的被仿制品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。如果确实无法获得符合要求的已上市被仿制品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的

3、技术要求进行相应的研究。,仿制药研究与评价的总体思路,质量研究和生物等效性研究最好用相同的被仿制品，可增加生物等效性试验的成功率。,强调了对比研究：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量对比研究，否则，应按照新药的要求进行质量研究。“对比研究”是判断仿制药与被仿制药质量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药质量标准的建立提供检测方法、项目设置和限度方面的依据。“对比研究”不等于“对比检验”；项目应全面、分析方法应可行并经过验证。,仿制药研究与评价的总体思路,仿制注射剂的风险管理：仿制注射剂的风险来源：通常情况下，一般仿制注射剂完成CMC研究后直接批准上市。仿制注射

4、剂的风险管理：产品注册：质量的等同性，与被仿制品质量的“同”是仿制注射剂研发和评价的核心。产品上市：生产与质量的重现性变更：生产与质量的完善风险管理应贯穿于产品的整个生命周期。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,注射剂产品仿制研究流程：确定仿制目标：仿制产品与被仿制品一致处方：仿制注射剂产品，其处方一般应与原研公司产品一致。包材：材质应尽量一致，形状尺寸应接近或类似。原辅料：应符合相应的药典标准。说明书：除受保护的信息外，应完全一致。储藏条件：应一致，仿制药不得比原研药苛刻。预期质量目标：与被仿制品质量相当或更优。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,注射

5、剂仿制研究决策树,一、被仿制品解析被仿制品的准确解析是达到与仿制品质量一致的前提条件活性成分的定性、定量解析：确定活性成分的存在形式：如碱基、盐酸盐、水合物等。确定产品中主药是否有附加量。常用解析方法：同质量标准中含量测定方法，一般用HPLC。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,辅料的解析：辅料的种类一般在FDA网站或被仿制品说明书中可以得到，辅料的处方量需定量解析。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,常用辅料解析方法,被仿制品其它解析项目,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,仿制品与被仿制品的对比检验（解析结果的确认）pH渗透压晶型、粒度（无菌分装制剂）溶液粘度溶液密度产品的红外或紫外吸

6、收比较溶液的离子强度通过以上指标对比，证明仿制品与被仿制品的一致性。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,二、原辅料评估选择合适的原辅料是保证与被仿制品质量一致的必要条件（1）原料药：应详细调研分析原料药的理化性质（如外观色泽、晶型、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况）、生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,（2）辅料：调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解

7、已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究资料的，应进行相容性研究。对辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明在注射途径下的安全性。辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、pH值等）的变化影响制剂的质量。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，也可能与辅料供货来源改变有关。为保证辅料质量的稳定，应制订或完善相应的质控指标，注意选择适宜的供货来源，明确辅料的规格、型号。,仿制药与被仿制药质量对比研

8、究注射剂,三、处方设计及评价标准以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。处方筛选和优化 对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价。处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素试验进行，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考

9、察来确定。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,如果有证据显示研制产品处方组成与已上市产品完全一致，包括所用辅料的规格均一致，可以免除处方筛选过程。制剂工艺与已上市产品完全一致，可以免除制剂工艺研究。制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,四、质量研究质量研究内容的确定对于注射剂，需要重点关注的研究项目通常包括：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。此外，粉针剂还应检查干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异

10、常毒性、升压物质、降压物质的检查；若注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等功能性辅料的，应对其进行定量研究。其中仅关键质量属性需与被仿制品进行对比研究。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,方法学研究 注射剂常规项目通常可采用现行版药典收载的方法，如pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等

11、是否对试验结果有影响等问题。必要时修订方法以适应所研究药品的需要，但需有相应的试验或文献的依据。若采用与现行版药典不同的方法，则应做详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,质量标准的制定应根据质量研究情况确定。一般而言，注射剂质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。抗生素类还应包括异常

12、毒性、升压物质、降压物质等项目。此外，应根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。应特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。限度的确定现行版药典对注射剂的一些常规检查项的限度已经进行了规定，可以作为参考。与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，其限度的确定要基于原研品的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于原研品的要求。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,注射剂“一致性”评价的几个关键点杂质的“一致性”杂质“一致性”比较是质量对比研究的重点和难点（批数、代表性）应采用中试及以上规模样品与原研厂产品进行对比，有时也可参考

13、药典杂质“一致性”评价的基础 分析方法的可行性、杂质的定性杂质“一致性”评价的原则大于鉴定阈值的特定杂质应结构一致，含量相当非特定杂质不得大于鉴定阈值总杂质的量应基本一致,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,产品杂质分析研究包括：杂质来源：分为原料引入杂质，制剂降解杂质。降解途径：强制降解试验。应同时进行原料药、辅料、制剂的强制降解试验降解条件：高温、酸、碱、氧化、光照注意：降解程度一般控制在5-10。不要过度降解。基因毒性杂质 手性纯度,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,产品杂质分析研究：杂质限度确定的决策树,产品杂质限度依据,是否有法定标准？如USP、EP等。,依据法定标准限度。,是否低

14、于ICH要求的界定限度？,与被仿制品比杂质水平是否类似或更少？,按照ICH要求进行毒性限度评价。,是,否,依据ICH要求。,是,依据被仿制品杂质水平。,是,否,否,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,产品杂质限度的确定杂质限度的确定依据：ICH指南以产品最大日剂量100mg-2.0g为例。ICH Q3B（R）要求 产品杂质限度鉴定阈值：0.2或2mgTDI 未知杂质：0.2或2mgTDI 界定阈值：0.2或3mgTDI 已知（结构）杂质：0.2或3mgTDI 如即无药典标准，又超过ICH要求，则需：检验被仿制品有效期末的杂质水平，作为杂质限度制度的依据。超过界定阈值的杂质限度确定依据：EP/U

15、SP/JP标准，代谢产物，毒性数据,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,性能的“一致性”关系到用药的安全性和有效性，也是一致性评价的重点和难点。剂型不同，性能指标也不同。应选取对药品的安全有效产生重要影响的关键质量属性进行对比研究。注射剂：pH、澄清度与颜色、渗透压等。,稳定性的“一致性”对于仿制的注射剂，其稳定性应不低于被仿制品，不应采用比被仿制品更加苛刻的贮藏条件。同时需要注意：（1）一般情况下，不能仅依据三批样品的稳定性研究结果即删减质量标准中的检测项目，例如不能依据稳定性研究结果显示有关物质没有明显变化，即在质量标准中不订入有关物质检查。（2）也不能

16、仅依据稳定性研究结果来放宽质量标准中一些项目的限度要求。（3）有效期应根据长期留样试验结果确定，一般情况下有效期不能超过长期留样的时间。如果仿制药的稳定性低于被仿制品，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,包材/容器的“一致性”应选取与被仿制品包材材质相同、形状相同或相似的注射剂包材/容器，进行包材/容器相容性研究，初步确定包材/容器的选择范围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放

17、、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,使用期稳定性的“一致性”对于仿制的注射剂，其使用期的稳定性也应不低于被仿制品。（1）一般情况下，至少选两批样品进行使用期的稳定性研究。（2）如果药品具有多个规格或包装规格，采用最容易引起变化的规格或包装进行使用期间稳定性试验，同时应说明选择或不选择某些规格或包装的详细原因。（3）应监测药品使用过程中易发生变化的指标，如物理性质、化学性质及微生物。检测的参数如下：物理性质：颜色、澄清度、不溶性微粒、可见异物等化学性质：

18、活性成分含量、防腐剂和抗氧剂含量、降解产物的水平、pH微生物：无菌。,仿制药与被仿制药质量对比研究注射剂,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,口服固体制剂产品仿制研究流程：确定仿制目标：仿制产品与被仿制品一致处方：仿制口服固体制剂，其处方可与原研公司产品一致，也可不一致，溶出曲线一致即可。多规格产品应确定处方是否等比。包材：材质应尽量一致。原辅料：应符合相应的药典标准。说明书：除受保护的信息外，应完全一致。储藏条件：应一致，仿制药不得比原研药苛刻。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,一、被仿制品解析无需对被仿制品的每种组分进行定量解析，只需获得被仿制品的关键质量信息。被仿制品的选

19、择获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂；至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的2-3个不同批号。购买接近有效期的产品来确定杂质的限度。测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含量，确定波动范围；取原研制剂，进行“影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化趋势。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,获得被仿制品的关键质量信息被仿制品的性状、片重或粒重 是否为异形片或异形胶囊 是否有印字或刻字 是否有刻痕（结合说明书中的用法与用量确定是否需要研究）被仿制品的含量及有关物质（杂质谱）在不同pH值溶出介质中的溶出曲线被仿制品的包材被仿制品的贮藏条件被仿制品的

20、有效期,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,二、原辅料的评估,物理性质评估颜色PKa和解离常数溶解性或溶解度油水分配系数熔点、融化或升华点结晶情况（X衍射）含水量(水分测定仪）,物理性质评估吸湿情况易燃性挥发性堆密度（堆密度测定仪）粒度（马尔文粒度测定仪，确定D10 D50,D90范围）光谱特征,原料药评估,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,化学性质评估含量有关物质：工艺杂质、降解产物强制降解试验（酸、碱、氧化、光照、高热、高湿）基因毒性杂质手性纯度残留溶剂,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,应特别关注：原料药的晶型：一个原料药的不同晶型可以表现出不同的化学和物理特性，这

21、些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性 是否存在多晶型 晶型与被仿制品是否一致 是否建立关键性质控指标控制晶型 原料药的粒度：是否不同粒度的原料药溶解速率不同 不同粒度的原料药是否影响制剂的含量均匀度 原料药的杂质情况：是否存在基因遗传毒性杂质 是否存在异构体 是否有残留溶剂 是否有降解杂质,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,辅料物理性质评估流动性溶解性水合作用水分吸湿性堆密度晶型等,辅料物理性质评估分子量及其分布外观特征大小形状取代度粘度（粘合剂、缓控释材料）粒度及其分布（混粉均

22、匀性）,辅料的评估,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,辅料化学性质评估pH值 纯度浓度水解作用降解产物非有机杂质,辅料微生物控制安全性数据明确辅料是天然物质还是化学合成物质。对于人源或动物源型辅料如乳糖应考虑外源物质控制（如来源、标准、检验的描述、病毒安全性数据）。,应要求生产商提供残留溶剂证明、非动物来源证明。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,辅料选择的一般原则：所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。主辅料相容性研究：药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互

23、作用情况，对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,当处方中加入了影响产品安全性和有效性的辅料时（功能性辅料），则应视具体情况进行研究

24、辅料的特性和对产品的影响明确各种辅料在产品中的作用，确定功能性辅料。功能性辅料一口服制剂常用的功能性辅料有稳定剂（例如：抗氧剂）和增溶剂（如表面活性剂）。对功能性辅料进行定量确定。根据功能性辅料特殊性质，选择适宜分析方法进行定性、定量。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,三、处方工艺研究：BCS分类基于药物的溶解度和渗透性，依据生物药剂学分类系（BCS），可以将药物分为4类：1类：高溶解度高渗透性药物 2类：低溶解度高渗透性药物 3类：高溶解度低渗透性药物 4类：低溶解度低渗透性药物 此分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的

25、根据。,高溶解度=最大剂量在 250 mL pH 1-7.5溶液中溶解（剂量参数、溶出参数）,高渗透性=吸收分数 90%（吸收参数）,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,处方工艺的考虑及选择；原料粒径的确定，尤其对于 BCS II,BCSIV；标准和区分性溶出介质的选择；溶出方法的选择：如单点还是多点考虑；处方筛选中测定溶出度的重要性；BE试验风险的评估和考虑；生物等效豁免的考虑，尤其是BCS I;,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,四、质量研究质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。一般采用有一定规模（中试及以上）制备的样品（至少三批）进行质量对比研究是判断仿

26、制药与被仿制药质量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供检测方法、项目设置和限度方面的依据仿制产品的注册标准和国家药品标准相比可以在项目设置、检测方法以及限度方面有所不同，仿制产品的注册标准应不低于已有的国家药品标准,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,口服固体制剂的质量研究项目一般包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面，口服固体制剂主要剂型及其基本评价项目如下表所示,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,质量对比研究内容：性状的“一致性”性状应与被仿制品一致或相似。可增加病人的顺应性。片剂应描述是什么颜色的压制片或包衣片（包薄膜衣

27、或糖衣），除去包衣后片芯的颜色，以及片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）；片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应描述。硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。对带有刻痕的可分割片剂，需要首先明确分割后剂量在临床治疗中的合理性，在此基础上，对分割后片剂的含量均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较，应符合该片剂标准规定。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,溶出度/释放度的“一致性”对于口服固体制剂，特别是主药属难溶性药物的口服固体制剂，通过进行体外溶出/释放曲线的比较，可以提示仿制药和被仿制药的体外溶出特性是否一致，从而减少出现生物不等效的可能性。,仿制药与被仿

28、制药质量对比研究口服固体制剂,美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效，2004年推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量，即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况；1998年日本实施至今的“薬品品質再評価工程”也推荐采用溶出曲线评价；2008.1月CDE推出的已上市化学药品变更研究的指导技术原则强调了不同溶出介质溶出曲线的比较的意义；,选取3种以上不同PH值的溶出介质，测定溶出曲线，模拟制剂在体内转运的过程。尤其在药物溶解度低的介质中，如果溶出行为相似，可以进一步确保体外溶出度可以成为体内生物等效的金指标！,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,不同制剂类型溶出介质的选择要求,仿制

29、药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,装置的选择：桨板法/50转或转篮法100转起板，酌情增加转速。表面活性剂加入浓度：浓度研究应从0.01(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度；测定时间点的设定：普通制剂为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。缓释制剂为15、30、45、60、90、120分钟，2、4、6、8、10、12、24小时结束时间点的设定：在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。连续两点溶出率达90%(缓释制剂或85%)以上、且相差在5%以内则可提前

30、结束。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,普通制剂的溶出度对比研究（1）原料药属于高溶解性，高通透性的（BCS I）这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察此类药物溶出度对比试验介质建议首先选择 900ml 0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速 100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速 50rpm）。如果 15 分钟内药物溶出 85%以上，则不需要再比较其他pH 条件下或介质中药物溶出情况。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,（2）原料药属于低溶

31、解性，高通透性的（BCS II）由于此类药物通透性高，药物的溶出过程可能成为体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同pH条件下药物溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH4.57.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可加适量的表面活性剂。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较溶出行为的相似性，当 f2 数值在 50100 范围认为两条溶出曲线是相似的采用相似因子比较法需满足以下条

32、件：取样时间点除 0 时外，至少有 3 个 每个处方样品至少采用 12 个剂量单位 计算时药物溶出达到 85%以上的时间点只能选取一个 从第 2 个时间点至最后 1 个时间点溶出结果的变异系数应小于10%保证药物溶出 90%以上或达到溶出平台 溶出曲线比较也可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法也是可以接受的如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,（3）原料药属于

33、高溶解性，低通透性的（BCS III）此类药物体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同pH 条件下考察溶出情况。溶出对比研究可选择质量标准中规定的检查方法进行。每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,（4）原料药属于低溶解性，低通透性的

34、（BCS IV）此类药物一般不适宜做成口服固体制剂,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,缓释/控释制剂释放行为对比研究：肠溶制剂：肠溶制剂除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察在 0.1N 盐酸中（2 小时）及 pH4.57.5 缓冲液中药物释放情况，除质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择 50、100、150rpm 进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择 50、75、100rpm,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,缓释/控释制剂释放行为对比研

35、究：缓、控释制剂：建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可加适量的表面活性剂。每批样品至少采用 12 个剂量单位进行测定。除 0 时外，建议在开始检查后 1、2、4 小时（4h 后每间隔 2 小时）取样直到药物释放 80%以上或达到平台，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点样品药物释放数据的平均值之差应小于 15%。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,释放曲线比较通常选择非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50100范围，则认为两

36、条释放曲线是相似的采用相似因子比较法需注意满足以下条件：取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置 每个处方样品至少采用 12 个剂量单位 从第 2 个时间点至最后 1 个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%保证药物释放 80%以上或达到释放平台 释放曲线比较也可选择模型依赖法。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,晶型研究：口服固体制剂晶型研究决策树,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,晶型研究：如原料药采用的和原研品一致的晶型，口服制剂

37、可不制定晶型控制标准；如原料药采用的和原研品不一致的晶型，且仅溶解度不同，可用溶出度作为控制晶型的间接手段。如原料药采用的和原研品不一致的晶型，且溶解度相同，应建立控制晶型的方法，监控制剂生产工艺、稳定性考察中是否有晶型的变化。如晶型的变化影响到药物的安全性和有效性，应制订晶型控制标准。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,杂质的“一致性”杂质对比研究“一致性”评价的原则大于鉴定阈值的特定杂质应结构一致，含量相当非特定杂质不得大于鉴定阈值总杂质的量应基本一致,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,其它指标的“一致性”含量，重量差异，水分等指标的对比研究。以保证仿制品和被仿制品的药学一

38、致性;,稳定性的“一致性”仿制药的稳定性信息（贮存条件、有效期、降解产物等）可通过药品说明书、质量标准和其他公开发表的文献资料获知。在进行稳定性研究时，可参考这些信息进行试验设计。研制产品的稳定性不得低于被仿制药的稳定性，这是缩短稳定性研究时间、参考被仿制药稳定性研究结果确定研制产品有效期的前提对于多剂量片剂或需要溶解或者稀释后使用的药品，如溶液片剂，还应考察临床使用条件下的稳定性。临床使用条件下的稳定性也应与被仿制品一致。,仿制药与被仿制药质量对比研究口服固体制剂,仿制药研发与评价的核心是充分证明在研产品与原研产品的一致性仿制药的研发应贯彻质量源于设计的理念：做好原研药解析和原辅料的筛选质量对比研究不是简单的对比检验，对比研究应根据剂型特点，选取关键质量指标进行，方法应可靠并经验证,仿制药与被仿制药质量对比研究小结,谢 谢！,