国家执业药师高级研修班——中药药物警戒.ppt

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1、中药药物警戒探析,2010年中国执业药师继续教育高级研修班安徽,北京中医药大学 吴嘉瑞博士,课程背景,保障用药安全是执业药师的主要职责之一。（合理用药安全，有效，经济）中药不良反应和用药安全日益引起关注（WHO-我国政府-普通用药者）中药安全性问题有其自身特点（药物来源、辨证使用、配伍组合等）中药药物警戒是比较新的概念，值得研讨。,内容提纲,药物警戒的基本概念国际药物警戒发展概况我国药物警戒发展概况药物警戒常用方法介绍中药药物警戒相关问题探讨,药物警戒的基本概念,药物警戒Pharmacovigilance起源于法国。Pharmaco-意为药、药学Vigilance 意为警戒、警惕。因此，pha

2、rmacovigilance译为药物警戒。,药物警戒的基本概念,1972年首次提出,2002年明确定义,药物警戒的基本概念,有关不良反应或任何其他可能与药物有关问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动。最初，药物警戒与ADR监测含义相近。逐渐发展为更广的概念,二十世纪最令人深省的ADR事件，引起世界震惊。沙利度胺（反应停），可消除孕妇常见的恶心、呕吐、乏力和食欲不振等妊娠反应。1956年上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉丁美洲与非洲各国、日本等17个国家相继投放市场出售。,国际药物警戒发展概况反应停事件,伴随着反应停的上市，药害事件随之出现19561963年，全世界共出现了1100

3、0多例怪胎 仅德国就出现了8816例怪胎 在日本也出现了1002例怪胎,反应停事件,生态学研究,如何证明反应停与怪胎出现的关联性呢？,反应停事件,世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才停止出现，但后果已无可挽回；约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带来深重地负担；这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。,药品是一把双刃剑,国际药物警戒发展概况,1961 反应停事件曝光1962 世界卫生大会开始研究保障用药安全的措施1968 WHO制订了一项有10个国家参加的药物监测合作计划收集、交流、规范ADR报表、术语、药品目录、电子报告系统。,1970 世界卫生大会对1968年的合作

4、计划作了充分肯定，并决定在日内瓦设立永久性的组织WHO药物监测中心1978 中心迁至瑞典的东部城市乌普沙拉（Uppsala),命名为：世界卫生组织国际药物监测中心,国际药物警戒发展概况,19702000年 共有66个国家加入ADR监测组织。至2002年，共有70个国家加入此组织，正式成员国64个，非正式成员国6个。UMC已收到60个成员国的ADR报告,为了解和评价药物安全提供了依据。,国际药物警戒发展概况,我国药物警戒发展概况,我国的ADR监测工作始于20世纪80年代。1983年 卫生部起草了药品毒副反应报告制度，后改名为药品不良反应监测报告制度。1984年 国家颁布了药品管理法，明确规定药品

5、生产、经营、使用单位要经常调查药品不良反应。这为我国依法进行药品不良反应监测提供了依据。,1989年11月，卫生部ADR监察中心成立，并在全国确立了第一批66个ADR重点监察医院。1998年3月，我国正式加入WHO国际药品监测合作计划，并开始履行向WHO报送ADR报告的义务。1998年8月，国家药品监督管理局（SDA）正式成立。国家药品不良反应监测中心划归SDA。,我国药物警戒发展概况,2001年7月，国家药品ADR监测信息网络系统正式开通。2003年9月，国家药监局作出决定：从第四期开始不定期向全社会公布,公众可随时登陆国家ADR监测中心网站()进行查询。,我国药物警戒发展概况,我国药物警戒

6、发展概况,2004年3月，药品不良反应报告和监测管理办法正式实施。2004年7月，中国药物警戒杂志创刊。,我国药物警戒发展概况,2007年，第一届中国药物警戒研讨会在北京举行；目前，已发布28期药品不良反应信息通报；2009年，中药注射剂安全性再评价工作启动。,我国药物警戒发展概况,我国药物警戒发展概况,Amount of ADR Reports The quantity of ADR report has increased remarkably,常用药物警戒方法介绍自发报告系统(spontaneous reporting system）医院集中监测(intensive hospital m

7、onitoring)处方事件监测(prescription event monitoring)病例对照研究(case-control studies)队列研究(co-hort studies),自发报告是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品不良反应监测机构。自发报告系统是药品上市后安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。,自发报告系统的概念,我国自发报告基本程序,生产经营者,医务工作者,用药患者,新的、严重的15天内死亡立即汇报一般的一个季度,地方中心,国家中心,新的、严重的3天内死亡立即汇报一般的

8、一个季度,Local FDA/Health Bureau,SFDA/MOH,WHO,自发报告的优点与缺点,优点监测范围广；经济实用，便于推广；不受时间空间限制，可发现罕见的、特殊人群和药物合用发生的ADR；可以及早发现潜在的ADR信号，提出警告。缺点：漏报和不报,自发报告个案不良反应的评价,ADR个案评价的五项准则用药与不良反应出现有无合理时间关系反应是否符合该药已知不良反应类型反应是否可用其他原因解释停药或减量后，反应是否消失或减轻再次使用药品是否再次出现同样反应,如何判断评价等级,个案评价具体示例,案例：某男性，服用感冒通片，服药第2天出现肉眼血尿，停服感冒通，2天后血尿消失。评价：与用药

9、是否有合理的时间顺序？是。是否是已知的药物反应类型？是，资料显示感冒通可引起血尿。能否用疾病、合用药等解释？否。停药后反应减轻或消失？是。再次给药后反应是否再次出现？未知。,很可能,医院集中监测,概念：是指在一定时间、一定的范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药物利用详细记录，以探讨ADR发生规律。优点：可计算ADR发生率并探讨其危险因素缺点：数据代表性差，研究费用高。代表示例：双黄连注射剂的回顾性集中监测 葛根素注射剂的前瞻性集中监测,处方事件监测,1965年，由英国学者首先提出选定研究药物后，处方计价局从全英人群中识别开过此药的处方，向开过该药处方的医生发出调查表，询问暴露于该药患者

10、情况。对处方电子化程度和信息共享程度要求高,病例对照研究(case-control study),研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无，分成病例和对照两组.调查既往药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应关联程度大小。研究思路回顾性。,研究示意图,发生在美国，1966-1971年间，FDA发现91例8-25岁女性阴道癌患者。流行病学研究显示，母亲在孕期服用已烯雌酚与其女性后代阴道癌有密切关系。典型的迟发性药品不良反应。,病例对照研究实例-已烯雌酚事件,母亲孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 1：4配对研究,队列研究(cohort study),队列研究主要用于检验病因假设,与病例对照研究的设计思路

11、相比，属于前瞻性。可追踪观察服药组与未服药组某种不良反应的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联。,N,目标人群,代表性样本,Y,E,时间顺序,Y,N,中药药物警戒相关问题探讨,中药不良反应典型案例举隅中国传统药物警戒思想探讨中药药物警戒理论内涵探析中药重点监测品种遴选思路,马兜铃酸肾病事件,含马兜铃中草药引起的肾损害。国内主要是龙胆泻肝丸事件。2002年不良反应信息通报 重点通报了龙胆泻肝丸。国内期刊文献报道 70例，27例肾衰竭，43例轻度肾损害。,肾损害,胞浆毒学说肾缺血学说细胞凋亡学说 肾小管上皮细胞转分化学说马兜铃酸的DNA加成物学说,马兜铃酸,肾损害,木 通,三叶木通,川木通,关

12、木通,马兜铃科,肾毒性,无毒,汉代神农本草经始载“木通”药用 新修本草 证类本草 中国药学大辞典,宋代以前木通科五叶木通等入药,宋代开始毛茛科川木通入药,近代马兜铃科关木通开始药用,品种混淆,马兜铃酸肾病事件,用法失宜,36g,10120g,剂量过大,肾损害,长期服用,3040年,马兜铃酸肾病事件,马兜铃酸肾病事件,美国、英国、西班牙等十几个国家禁止进口和销售含马兜铃酸成分的植物制品。Canada 禁止进口和销售含马兜铃酸成分的植物制品。Malaysia 禁止进口和销售含马兜铃酸成分植物制品。,马兜铃酸肾病的国际负面影响,严重影响中药国际声誉,严重过敏反应,急性肾功能损害,溶血反应,中药注射剂

13、的不良反应,占中药ADR52%2009年最新,鱼腥草注射液事件,1988年-2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草注射液等7个注射剂严重不良反应258例。,上表数据检索时间：1988年-2006年5月31日,中国传统药物警戒思想内涵探讨,祖国传统医药学历来重视药物毒性和用药安全，古代本草医籍中蕴涵着大量与安全用药相关的论述，主要包括服药禁忌，配伍、炮制等减毒方法。我们将这些与安全用药相关且反映中医药用药警示与戒备的思想统称为中药传统药物警戒思想。,中国传统药物警戒思想,毒性分级思想,用药警戒思想,中毒解救思想,有毒、无毒本经,大毒、有毒、小毒名医别录,大毒、有毒、小毒、微毒

14、日华子本草,大毒、有毒、小毒、微毒微有小毒本草易读,配伍减毒思想,炮制减毒思想,用药禁忌思想,服药食忌（南北朝时期）,妊娠禁忌隋产经,十八反、十九畏（金元 时期）,剂量疗程控制思想,本经 先起如黍粟,集注 一物一毒,重广补注黄帝内经素问大毒治病十去其六,源于本经,配伍禁忌本经,中药药物警戒内涵探讨,中药药物警戒内涵探讨,中药药物警戒是现代药物警戒理论与传统中药药物警戒思想相互融合而形成的中药安全用药理论体系。依据药物警戒的定义，中药药物警戒即指与中药安全性相关的一切科学与活动。,中药药物警戒内涵探讨,科学,活动,中药药物警戒,中医药理论,安全性,中药药物警戒内涵探讨,科学主要包括中药临床安全用

15、药理论，中药不良反应理论和中药毒理学等学术内容；活动则主要包括中药上市前与上市后的安全性监测与评价，中药安全性实验室研究和中药安全用药普及宣传等内容。,中药药物警戒内涵探讨,中药药物警戒与西方药物警戒思想既有密切联系，又有明显区别。简而言之，中药药物警戒的特色可以归纳为以下几个方面：中药药物警戒与中华民族数千年的安全用药思想一脉相承，有着丰富的中医药理论底蕴；中药药物警戒是我国历代医药学家行医用药经验的精华浓缩，有着鲜明的中医药实践特色；,中药药物警戒内涵探讨,中药药物警戒不仅是中药安全性研究的指导性理论，同时也对西草药的安全性监测与使用具有借鉴意义；中药药物警戒并不将中药上市后安全性监测作为

16、核心内容，而是承袭了中医“治未病”思想，具有丰富的前瞻性预防理念，强调通过临床合理用药将中药的潜在危害性降至最低。,中药重点监测品种遴选思路,安全性重点监测势在必行安全性重点监测需要高额的付出（人力、物力、财力、时间等）如何遴选中药重点监测品种是具有重要学术与实践意义的科学问题,中药重点监测品种遴选思路,依据药品不良反应信息遴选重点品种 依据药品自身性质遴选重点品种 依据药品使用特点遴选重点品种,依据ADR信息遴选中药重点品种,最直接的遴选依据不良反应发生率不良反应（严重）病案数量不良反应的死亡率,不良反应发生率,徐州医学院第二附属医院报道的华蟾素注射液ADR，发生率为43.28%，不良反应类

17、型以局部静脉反应、皮肤损害为主。浙江省东阳市肿瘤医院关于华蟾素注射液引起静脉刺激的报道，发生率为40.32%。,不良反应发生率,优点：最敏感的遴选指标缺点：但较难获取,需较长时间，较大规模的流行病学研究才能获取文献报道差异性大，准确度不高如清开灵注射剂报道2.11-27.5%,不良反应（严重）病案数量,至2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草类注射液的不良反应报告近5500份。,同样，至2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草注射液等7个注射剂严重不良反应258例。,不良反应的死亡率,葛根素注射剂死亡率（7/120）显著高于中药注射剂总体样本死亡率（51/

18、2333）（P0.05）。,依据药品自身性质遴选重点监测品种,中药安全性重点监测品种的研究还需要具有前瞻性思维的遴选思路。即在药品尚未出现显著不良反应信号之前，就依据其自身性质将其界定为重点品种，开展集中监测，将药品潜在风险降至最低。着重从药品成分和药品剂型两个方面进行讲解,依据药品自身性质遴选重点监测品种,（一）药品成分 含毒性成分的中（成）药 含配伍禁忌的中成药 含西药成分的中成药（二）药品剂型,含毒性成分的中（成）药,一类是含有毒性成分的植物药及含有这些药的中成药。如含有马兜玲酸的朱砂莲、天仙藤、寻骨风、细辛及相关中成药如青果止嗽丸、润肺化痰丸、九龙解毒胶囊等.,含毒性成分的中（成）药,

19、另一类是含某些有毒元素的矿物类中药及含有这些中药的制剂。如含砷的雄黄及其制剂牛黄解毒片、安宫牛黄丸、六神丸、牛黄清心丸、小儿清热片。含汞的朱砂及其制剂朱砂安神丸、人丹、大活络丹(丸)、健脑丸、七厘散、苏合香丸。,含配伍禁忌的中成药,有些中成药处方中含有中医传统理论认为的配伍禁忌“十八反、十九畏”。有学者统计，全国中成药处方集中含十八反的处方有45个，含十九畏的处方有125个。如化癥回生丹中含人参、五灵脂；内消瘰疬丸中含甘草、海藻；女金丹中含肉桂、赤石脂等。,含西药成分的中成药,我国新编国家中成药收录的五千多种中成药中，至少有160余种含有西药成分。主要集中在抗感冒药、止咳平喘药和消化类药物中，

20、涉及的剂型包括丸剂、颗粒剂、糖浆剂、片剂、胶囊、气雾剂、针剂等。所含西药主要有扑尔敏、对麻黄碱、苯海拉明、维生素C等。,药品剂型,中药注射剂不良反应病案数明显高 于其他剂型，约占中药不良反应总 数的75-80%左右。中药注射剂中，静脉滴注给药数量 所占比例明显高于其他给药途径。,依据药品使用特点遴选重点品种,药品功效及适应病证药品销售量,药品功效及适应病证,药品相对风险除与其安全性相关密切外，还与其具体适应病证相关。首先，就药品自身或同类药品而言，对病证的治疗效果如何是评价药品的重要指标。例如，可引起相同不良反应的两种药品，疗效好的相对风险也较疗效低的小。,药品功效及适应病证,就不同类别药品之间而言，由于适应病证的不同，相对风险也会有明显区别。如同样可引起尿血的两种药品，治疗普通感冒和治疗恶性肿瘤的药品风险截然不同。因此，遴选安全性重点监测品种时，还应适当考虑药品疗效和适应病症，开展相对风险的综合评价，遴选出真正的高风险药品。,药品销售量,理论上讲，药品销售量越大，则受用人群数量也越多。在不良反应发生率一定的条件下，药品受用人群数量越多，不良反应的绝对数量也就越多，危害面也就越大。,总结,加强药物警戒是保障用药安全的重要条件，确立中药药物警戒观念，对提高中药安全性至关重要。继承中医传统药物警戒思想精华，结合现代药物警戒。执业药师任重道远！,谢谢！,