钙通道阻滞药.ppt

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1、钙通道阻滞药,calcium channel blockers,概 述,定义,一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，从而降低细胞内Ca2+浓度的药物,钙离子的生理病理意义及钙通道阻滞药的效应,生理状态（见P245表21-1）参与多项生理、生化反应，作为第二信使病理状态 钙超载,再灌注损伤、心律失常、高血压、动脉硬化、心肌肥大,钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,易通透Ca2+受体门控 高电压激活Ca2+通道：L(long lasting)，N，P，Q及R型 低电压激活Ca2+通道：T 型,电压依赖,钙通道类型及分子结构,钙通道阻滞药主要作用于L型,各亚型钙通道激活电压

2、、开放持续时间、失活快慢不一样，分布组织及功能不一样,L型钙通道的分子结构是由1、2、和 等多个亚基所组成L型钙通道的1单位是基本功能单位，构成通道本身，有静息、开放、失活三种状态至少含有三种不同类型的阻滞药结合位点 1.苯烷胺类药物（PAAs）结合位点 2.二氢吡啶类药物（DHPs）结合位点 3.地尔硫卓类（BTZs）结合位点,L型钙通道由1、2、和 等多个亚基所组成，其中1构成通道本身,，,I,II,III,IV,6,PAA,苯烷胺类药物（PAA）结合位点,二氢吡啶类药物（DHP）结合位点,钙通道1亚单位的分子结构,5,DHP,地尔硫卓类（BTZ）结合位点,BTZ,细胞膜,钙通道阻滞药分类

3、,选择性钙通道阻滞药（L型通道）I 类 苯烷胺类（PAAs）维拉帕米(verapamil，Ver)II 类 二氢吡啶类（DHPs）硝苯地平(nifedipine，Nif)III类 地尔硫卓类（BTZs）地尔硫卓(diltiazem，Dil),非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 氟桂利嗪(flunarizine)V 类 普尼拉明类 普尼拉明(prenylamine)VI 类 其他 哌克昔林(perhexiline),Nif,Ver,Dil,复极化,电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统,钙通道阻滞药作用机制及作用特点,不同的钙通道阻滞药对不同功能态的钙通道亲和力不一样,调制受体模型,与激活

4、态结合，使通道向失活态转化与失活态、静息态结合，阻滞向激活态转化,钙通道阻滞药与钙通道的结合方式,1.阻滞作用与通道的状态和药物的理化性质有关 疏水性DHPs对三种状态通道都有亲和力；亲水性PAAs、BTZs对开放、失活态通道有亲和力（进入细胞内）2.频率依赖性（PAAs、BTZs）通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正相关，故治疗频率较高的 室上性心动过速作用强于频率较低的室上性心动过速3.组织选择性：PAAs 动脉心脏；DHPs 动脉心脏；BTZs 动脉心脏4.受体间存在相互影响 DHPs受体/BTZs受体各被药物占领后，提高另一方对药物的 亲和力。PAAs受体被占领后，减弱另二类受体对药物的

5、亲和 力，反之，另二类受体被占领，也将减弱 PAAs受体对药的亲 和力。,钙通道阻滞药对钙通道的作用特点,阻滞L型钙通道 Ca2+内流 细胞内Ca2+1.对心肌的作用(1)负性肌力作用 兴奋-收缩脱偶联-心肌收缩力-耗氧量；（整体与离体的区别）扩血管交感N活性-收缩力 抵消 维拉帕米地尔硫卓类硝苯地平,negative inotropic action,钙通道阻滞药药理作用,negative chronotropic and conductive actions4相自发除极速率,窦房结自律性,心率0相除极-房室结传导,ERP:用于室上性 心动过速（整体与离体的区别）扩血管交感N活性-心率和传递

6、 抵消 维拉帕米地尔硫卓类硝苯地平,(2)负性频率、负性传导,Ca2+拮抗药保护心肌机制：负性肌力、频率：心肌耗02 外周血管扩张后负荷耗02 扩张冠脉，增加血氧供应 减少细胞内钙量 避免细胞坏死但有资料不支持，提出有心梗的危险,心肌缺血缺氧胞内Ca2+（钙超载）激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死,(3)保护心肌缺血,(4)抗心肌肥厚,细胞内Ca2+内流 内源性生长因子释放（Ag，内皮素-1，儿茶酚胺）促c-fos表达 心肌组织增生 左室肥厚,钙通道阻滞药,2.对平滑肌的作用（1）松弛血管平滑肌，舒张血管 兴奋-收缩脱偶联血管平滑肌收缩力-血管扩张 特点：舒张小动脉静脉；对痉挛血管作用

7、更强；对冠脉较敏感，对脑血管也敏感。硝苯地平维拉帕米地尔硫卓类,(2)松弛其他平滑肌：支气管、胃肠道、输尿管及子宫 平滑肌。,3.抗动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质 合成，增 加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。硝苯地平降低细胞内胆固醇,4.对红细胞和血小板的作用对RBC膜有稳定作用：RBC变形能力，血液粘滞度,降低肾血管阻力，增加肾血流量,排钠利尿：抑制肾小管对水和电解质的重吸收,抑制肾脏肥厚,Ca2+-,膜的脆性-溶血激活磷脂酶使磷脂降解-破坏膜的结构,对血小板聚集、活化有抑制作用，稳定血小板膜,5.对肾脏保护的作用,6.对内分泌

8、系统的作用 减少多种内分泌激素的分泌,7.逆转肿瘤细胞对某些药物的耐药性 抑制P-糖蛋白的过度表达,临床应用,心血管系统疾病 防治心绞痛 变异型（休息时发作，冠脉痉挛引起）劳累型（劳累、激动时发作，耗氧）不稳定型（无明显诱因，昼夜都可发作）,三类均有效，首选硝苯地平,Ver Dil,Ver，Dil,治疗心律失常 室上性心动过速 后除极触发活动所致的心律失常,抗高血压 优点 扩张血管作用强、效佳DHPs，严重高血压-DHPs 轻、中度高血压-Ver、Dil，扩管强度：nif Ver Dil 兼有冠心病者硝苯地平为宜 伴有脑血管病者尼莫地平 伴有快速性心律失常者维拉帕米 对严重高血压可合用血管紧张

9、素转化酶抑制药,Verapamil（首选）Diltiazem,选择性扩张小动脉，不减少心排血量扩张重要脏器的血管，增加血流量可预防和逆转心肌血管平滑肌肥厚对血脂、血糖、尿酸及电解质无不良影响,硝苯地平：可反射性使心率不宜应用。,治疗心肌梗死 diltiazem 和verapamil治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或 高血压时，可应用钙通道阻滞药。,治疗肥厚型心肌病 抗动脉粥样硬化,其他系统疾病,脑血管疾病 尼莫地平、氟桂利嗪显著舒张脑血管，血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛周围血管性疾病 血栓闭塞性脉管炎、末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）常用DHPs或氟桂利嗪呼吸系统疾病 原发

10、性肺动脉高压（DHPs）支气管哮踹其他 肿瘤耐药性逆转剂（Ver）,不良反应,一般不良反应：面红，头痛，恶心，水肿，便秘 等，扩血管所致。,严重不良反应：1）体位性低血压，扩血管所致 2）心脏抑制：房室传导阻滞，心动过缓，负 性肌力-加重心衰 3）硝苯地平：扩血管反射性心率诱发 心绞痛,阻滞钙通道-扩张血管、抑制心肌引起,常用的钙通道阻滞药,选择作用于血管的钙通道阻滞药硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)减慢心率的钙通道阻滞药维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem)其他钙通道阻滞药：桂利嗪(cinnarizine

11、)和氟桂利嗪(flunarizine),盐酸地尔硫卓片,硝苯地平 nifedipine（硝苯吡啶，硝苯啶 心痛定，利心平，拜心通）t1/2:4h,F:60%-70%药理作用 1.扩冠脉作用强,增加缺血区血流 2.扩外周血管作用强：小扩张BP 肺血管阻力 肺A压治肺高压症,3.对心脏的抑制作用弱 由于BP 反射性心率、房室传导 不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生,应用 1.变异型心绞痛 2.抗高血压（目前倡导降压不用短效、速 效制剂，而用长效、缓效制剂）3.肺高压症 4.外周血管痉挛性疾病不良反应 低血压、头痛、偶见心肌缺血加重,氨氯地平 amlodipine（长效）起效慢，口

12、服吸收好，F高，t1/2:36h促进NO的生成,降低心肌耗氧量 对交感神经兴奋作用弱 治疗高血压、心绞痛时安全,同类药有：尼莫地平 Nimodipine,特点：亲脂性大，对脑血管选择性高，扩脑血管作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生率低,维拉帕米 Verapamil（苯烷胺类）药理作用,负性频率负性肌力P-R间期 负性传导4.扩张外周血管、冠状动脉5.减缓肿瘤细胞对某些药物的耐药性,应用.室上性心动过速.心绞痛（耗O2、流量）.高血压、肥厚性心肌病 不良反应 便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力 禁用于 心衰、

13、房室、度传导阻滞、病窦综合征,地尔硫卓 Diltiazem（苯硫卓类）药理作用-同verapamil相似.负性肌力 2.负性频率：较强 3.扩张冠脉和侧枝循环、冠脉流量 4.扩张外周血管,应用：.变异型、劳力型心绞痛有效.阵发性室上性心动过速.抗高血压不良反应:房室传导阻滞、低血压、皮疹、头 痛、面部潮红、水肿、禁忌症同 verapamil,其他类氟桂利嗪 脂溶性高，可通过血脑屏障，舒张脑血管 临床应用：偏头痛，脑动脉硬化等,常用钙通道阻滞剂对心血管作用比较（P252表21-2）,复习思考题,1.简述calcium channel blockers的分类及特点，并列举各代表药。2.简述calcium channel blockers对心肌的主要药理作用。3.比较verapamil、nifedipine和diltiazem的主要药理作用和临床应用。4.为什么nifedipine不宜用于缺血性心肌病？5.为什么氟桂利嗪、尼莫地平常用于脑缺血性疾病？,