肝豆状核变性.ppt.ppt

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1、肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration,HLD,华中科技大学协和医院神经科陈吉相,概述,肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病.临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜,结合疏松容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白缺陷,Cu,肝脏肾脏角膜脑,Cu,WD基因13

2、q14-21突变,临床症状,P 型 铜 转 运ATP 酶,遗传:常染色体隐性人群杂合子频率1/1001/200,家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶(WD蛋白)3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区,WD基因位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,神经元显著减少脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质 亦可受侵,病变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆

3、内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,病理,病理,由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。,病理,由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser

4、-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。,临床表现,多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄450岁。初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。,临床表现,神经系统症状：尾状核壳核受损征:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见

5、，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。,临床表现,大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 小脑受损征：共济失调&语言障碍,临床表现,肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉 曲张破裂及肝昏迷等。,临床表现,角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约23mm左右的棕黄或绿褐色

6、色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。,K-F环,临床表现,肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。,临床表现,血液系统:病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。,临床表现,骨骼及其他疾病:可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙

7、，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。7.心脏：可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加；9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。,辅助检查,血清铜蓝蛋白和血清铜氧化酶活性:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.26 0.36克/升。肝豆状核变性患者，血清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。血清铜氧化酶活性强弱，与血清铜蓝蛋白含量成正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定

8、血清铜蓝蛋白相同。应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。,辅助检查,人体微量铜测定:尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量小于50g/24小时，未经治疗患者多为200400g/24小时，个别高达1200g/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。,辅助检查,3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能

9、异常，如血清总蛋白降低、-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。,辅助检查,4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等,辅助检查,5。头颅CT扫描及核磁共振：早期无特异性表现。晚期总异常率约为85%，最多见征象是脑萎缩、基底节低密度灶，特别是双侧豆状核区低密度灶最具有特征性。,辅助检查,辅助检查,基因诊断 限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析 半巢式PCR-酶切分析 荧光PCR症状前诊断可

10、检出杂合子,诊断及鉴别诊断,诊断根据四条标准 肝病史/肝病征锥体外系体征 血清CP显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史确诊WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的症状前WD-符合 可能的WD-符合4条中的2条,诊断&鉴别诊断,鉴别诊断 肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病 青少年起病Huntington病 扭转痉挛 帕金森病 精神病,治疗,治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出.1、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白

11、质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。,治疗,2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。因此锌剂是首选。（1）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。也有报道锌可诱发肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白，从而减弱游离铜的毒性。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日给予锌元素25-200毫克，每天34次餐前口服。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。,治疗,驱铜药物治疗D-青霉胺(D-penicillamine)铜螯合剂、清除P型铜首次用药须青霉素皮试 尽早

12、用药,需终生用药观察:血清铜水平及K-F环成人11.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服,治疗,驱铜药物治疗D-青霉胺(D-penicillamine)药理作用不仅在于能络合血液及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。成人11.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服副作用：近半患者用药后会有神经系统症状恶化现象。少数患者可有发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤等暂时加重，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重副作用。患者首次使用本药时，应作青霉素皮试，,治疗,驱铜药物治疗三乙基四胺(Trietyl Tetram

13、ine)疗效药理类似D-青霉胺,成人1.2g/d,p.o 药源困难,价格昂贵,副作用小 用于青霉胺毒性反应患者二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml+1g 缓慢i.v,12次/d,57d 间断用几个疗程 副作用:牙龈出血&鼻衄等,治疗,驱铜药物治疗其他铜螯合剂:四环硫代钼(Tetrathiomolybdate)二巯基丙醇(BAL)二巯基丙磺酸(DMPS)依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),治疗,对症治疗肌强直&震颤:安坦金刚烷胺,症状明显者 用美多芭息宁精神症状:抗精神病药智力减退:促智药护肝治疗:肝泰乐肌苷维生素C等,治疗,手术治疗脾切除术

14、严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者肝移植治疗无效的严重肝衰竭病例,病历讨论,患者，女，52岁，已婚 左上肢及头部震颤两年 患者于两年前无明显诱因出现左上肢震颤，表现为静止性震颤性及姿势性震颤，活动后加剧，并逐渐出现头部震颤，影响日常生活。近一年来感走路不稳，偶有右上肢震颤，下蹲后起立困难，无头痛头昏，无姿势障碍，无大小便改变或其他不适。在外院曾用“美多巴”，“得理多”等治疗，效果均不明显，为求进一步治疗来我院，门诊查MRI示双侧脑干，即底节去信号改变考虑为脑干中央髓鞘溶解症，遂以“震颤原因待查：脑干中央髓鞘溶解症”收住。起病来，患者精神，体力，睡眠受影响，饮食及大小便正常。既往20余年前曾有头

15、部外伤史查体：T36.5C，P 78次/分，R19/分，Bp137/69mmHg，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，腹平软，肝脾肋下未及。NE：神清，颅神经（-）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右下肢病理征可疑阳性，左手指鼻不准，轮替试验笨拙，跟-膝-胫试验阳性。脑膜刺激征（-），生理反射存在，病理征（-）。门诊资料：24/8 本院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干前方信号改变，考虑为代谢性疾病脑桥中央髓鞘溶解症。,病历讨论,进院来后予相应检查结果：2/9 血常规：WBC 6.3G/L N 87.46%L

16、11.37%尿常规：潜血（+）CRP+ASO+ESR+RF（-）血生化：-GT：48U/L，球蛋白31。2g/L,血糖6.4mmol/L，胆汁酸31.9mol/L 甲状腺功能（-）4/9 ECG（-）ENV全套（-）空腹及早餐后两小时血糖：9.5mmol/L 性激素全套：大致正常 甲状腺功能（-）肿瘤标志物（-）双肾B超（-）5/9 铜蓝蛋白 72mg/L(正常为210-530/L)铜氧化酶活力：OD 0.025(正常为1.152-0.459)6/9 眼科会诊示角膜透明，KF环（）眼底（-）7/9 CSF常规（-）CSF免疫球蛋白（-）CSF生化：氯化物降低，116.5%；糖5.54/mol/L8/9 尿铜：0.140/L 24h尿共800ml,含铜0.112mg肝脏B超：符合慢性血吸虫肝声像图 胰脏B超：未见明显异常,