转化医学与肿瘤个体化用药.ppt

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1、,1,2,3,转化医学产生的背景,转化医学的概念、特点、发展概况,药物基因组学研究与肿瘤个体化用药,2/4/2023,3,转化医学产生的背景,科研投入与对人群健康贡献存在巨大反差(美国),数据表明如此大量的研究并未明显降低肿瘤患者的死亡率,近40年来，美国动用2000多亿美元(全球投入的金额更大)的科研经费和大量的人力用于肿瘤的研究。获得156万篇研究论文，其中80%的研究使用的是小鼠、果蝇和线虫。,转化医学产生的背景,人类攻克肿瘤的道路举步维艰,2/4/2023,转化医学产生的背景,以恶性肿瘤、心脑血管疾病和代谢性疾病为代表的多因素致病的危险性急剧增加随着寿命延长和生活质量提高，慢性疾病发病

2、率也在明显升高,基础研究者与临床人员缺乏有效的交流与合作基础研究与临床严重脱节转化效率不高,基础研究与临床应用的鸿沟和屏障加大,转化医学产生的背景,打破基础研究与临床应用之间的屏障跨越鸿沟,如 何,2/4/2023,转化医学概念的提出,Translational Medicine,1992,1996,Choi DW.在Science杂志首次提出“从实验室到病床(Bench to Bedside)”的概念,Geraghty J.在Lancet杂志第一次提出了“转化医学”这一新名词（指把基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术的过程）,2/4/2023,9,转化医学的理念,核心是把医学生物学

3、基础研究的最新成果快速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物,美国国立卫生研究院(NIH)的Elias.Zerhouni在美国医学会期刊(JAMA)发表了一篇名为“US Biomedical Research:Basic,Translational,and Clinical Sciences”的文章，指出了“转化医学”这个新思维、新理念、新模式,2005,Translational Medicine,1.主流观点:将“从实验室到临床使用的应用型研究”较强实验室研究基础，结合较多相关边缘学科技术支持 2.延伸：将“研究结果应用到健康保健工作中”医学科学普及：将成果应用到每一个体之中

4、,转化医学概念的延伸,转化医学的特点,2/4/2023,转化医学发展概况,美国首先在38所大学建立了转化医学研究中心，NIH每年资助经费达5亿美元英国启动了世界上首个转化医学合作研究中心，已投入4.5亿英镑用于转化医学研究欧共体为转化医学计划投入60亿欧元Science Translational Medicine、Journal of Translational Medicine和Translational Research三本国际性专业杂志,以Translational research 或 Translational medicine为题的论文数，自2003年后，呈指数增长,From P

5、ubMed,转化医学发展概况,2/4/2023,中国的转化医学,2007年 第一届国际转化医学大会 2009年 湖南大学湘雅转化医学研究中心2009年 上海交大附属上海儿童医学中心成立儿科转化医学研究所 2010年 北京协和医院成立转化医学中心.,起步较晚 奋起直追,2/4/2023,中国的转化医学,计算机辅助药物设计（CADD）,2012年10月31日，四川省人民医院成为中国科学院的转化医学研究医院,我院现有医院制剂品种70多个,实现药物研发的源头创新Aurora-A/PLK1双靶点抑制剂抗肿瘤活性研究（国家自然科学基金项目批准号81302643）,2013年11月，四川省人民医院发起成立了

6、四川省第一个转化医学学术团体,20世纪50年代，瑞典Carlsson用新的荧光测定方法发现多巴胺不但是去甲肾上腺素的前体，也是一种神经递质，大量存在于基底核动物实验表明:利血平可减少兔脑中的多巴胺水平，并可诱导肌肉运动障碍。由此提出，有相似肌肉运动障碍的帕金森病可能与脑内多巴胺的缺失有关，并用实验证明左旋多巴能增加大脑中多巴胺含量，减轻肌肉运动障碍的症状。临床研究证明：帕金森病患者脑中的多巴胺能神经元变性导致多巴胺含量减少。,转化医学的成功案例(1),多巴胺,他们的成功取决于新技术的发明与应用，新的实验思路与设计，以及基础与临床研究的结合。,左旋多巴治疗帕金森病,1979 年，病理学医生War

7、ren 在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌，发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在。1981 年，与消化科医生Marshall 合作，以100 例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象进行研究，证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。1982 年，Marshall 终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。为了证实这种细菌是胃炎的罪魁祸首，Marshall 冒险喝入这种细菌的培养液，结果大病一场。Marshall 和Warren 提出幽门螺杆菌涉及胃炎和消化性溃疡的病因学。1984 年4 月5 日，他们的成果发表在世界权威医学期刊Lancet上，这一成果改变了世人对这些疾病的

8、认识,转化医学的成功案例(2),从幽门螺杆菌的发现到胃病的防治同样贯穿着“B to B”的理念,Genomic and gene diagnosis and treatment 基因组研究及基因诊断和治疗Phase I trial for drugs 药物期临床试验Pharmacogenomics and personalized medicine 药物基因组学与个体化医学Biomarkers 生物标记物Signal transducting pathway and clinical applications 信号传导通路的研究及其临床应用Stem cell 干细胞,转化医学研究,Hot sp

9、ot,药物基因组学研究 个体化治疗,转化医学为个体化治疗提供解决之道,“2013 中国研究型医院高峰论坛”上，中国工程院詹启敏院士、陈志南院士、程京院士等著名专家指出：转化医学是一个不断发展、不断完善的医学创新模式，可为恶性肿瘤、心脑血管疾病等人类重大疾病的个体化治疗提供解决之道。,药物基因组学(Pharmacogenomics),“在基因组学泡沫泛滥的时代，唯有药物基因组学(在转化应用中)将迅速获得回报”，药物基因组学的研发成果可迅速转换为临床个体化医疗的有效手段，构成现代个体化医学转化应用中最直接、最重要以及效益最显著的一个方面。Science Vol 331 18 February 20

10、11,861862,以药物安全性为目标，主要研究基因结构多态性与药物反应之间的关系，解释由于基因差异所表现的药物不同治疗效果，最终指导个体化用药。,药物基因组学,2/4/2023,四川省TDM和药物基因组检测示范中心,进行20余种药品的TDM，10 余项药物基因组检测。临床药师根据检测结果，结合患者情况，制定个体化用药方案。临床采纳率达95%，治疗成功率达98%,2/4/2023,CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多态性对四川片区肾移植患者他克莫司血药浓度影响的研究,研究生：何 霞 导 师：童 荣 生教授 专 业：临床药学,2/4/2023,结 论,2/4/2023,用药建议,CYP3A

11、5 GG型：给予0.1mg/kg/d初始剂量在术后能达到有效目标浓度范围。CYP3A5GG-CYP3A4CC型：给予0.080.10mg/kg/d快代谢型(AA/AG)：给予0.100.15mg/kg初始剂量，,2007年，美国FDA批准了第一个药物基因检测，要求患者在服用华法林前检测CYP2C9和VKORC1基因多态性来预测华法林的敏感性,药物基因组学(Pharmacogenomics),目前为止，130余种药物经美国FDA批准贴上了遗传标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用,个体化治疗是实现转化医学的终极目标,个体化治疗是实现转化医学的终极目标,目前临床上很多疾

12、病的药物治疗效果已接近“天花板”，如抗抑郁症治疗，有效率只有62%，哮喘只有60%，糖尿病只有57%。,恶性肿瘤,据 WHO统计，2008年全世界新增肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）人数约为1270万，同年死于肿瘤的患者约为760万人。肿瘤学已经成为当前医学研究中最受重视的领域。随着不断发展，标准化、规范化、个体化治疗的理念已日趋完善。,肿瘤个体化治疗的必要性,肿瘤,化疗敏感性差异大,基因差异,毒副反应差异大,基因差异,治疗效果,肿瘤的部位和组织学类型,J clin oncol,2010;28(35):5219-5228,未来肿瘤的治疗模式,他莫昔芬（Tamoxifen）和CYP2D6,肿瘤个体

13、化用药举例（1）,他莫昔芬（Tamoxifen）和CYP2D6,6-巯嘌呤与TMPT（巯嘌呤甲基转移酶）,在临床上，巯嘌呤类药物用于治疗儿童急性淋巴性白血病、类风湿关节炎、结肠炎等，也可作为免疫抑制剂使用以防止肾移植排斥反应。,肿瘤个体化用药举例（2）,吉非替尼,2007年上市，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)临床研究发现，仅有10%的非小细胞肺癌的病人对吉非替尼表现出快速而显著的疗效。,Gefitinib,肿瘤个体化用药举例（3）,EGFR基因18-21号外显子编码酪氨酸激酶区，此段基因序列发生突变后会使

14、EGFR被配体激活后磷酸化程度升高。,对有EGFR突变的非小细胞肺癌的患者疗效好,突变常见于亚洲年轻女性，不吸烟的腺癌型非小细胞肺癌患者,吉非替尼,吉非替尼,Her-2 与 赫赛汀（Herceptin),赫赛汀仅对25的 Her-2过表达即Her-2阳性的乳腺癌患者有效，而Her-2阴性的患者无效,肿瘤个体化用药举例（4）,肿瘤治疗面临的新挑战,单一肿瘤具有很高的异质性,继发耐药的产生,指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致肿瘤化疗失败的重要原因之一,多药耐药是肿瘤化疗面临的重要难题。,MRP1/ABCC1,Arg723Gln(2168GA)突变与柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、长春碱的耐药有关,药物基因组学对肿瘤个体化治疗的展望,转化医学研究能否跨越障碍？新机遇！新挑战！,