放射性与化疗性肺损伤.ppt

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1、放射性与化疗性肺损伤,中国医学科学院 协和医科大学肿瘤医院冯勤富,1、NSCLC放疗疗效有限 60%伴有局部复发，生存率在0-9%2、加速超分割改善生存率（9%）3、放化疗可改善疗效 4、适形放射治疗疗效5、增敏剂6、保护剂,化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗 化疗药物本身引起肺损伤 回顾性肺损伤 导致肺耐受下降：接受50Gy的潜在治愈肿瘤的剂量时，并不一定产生严重并发症，但合用化疗时，在可耐受的30-50Gy剂量将产生严重的肺损伤。,肺泡结构,3亿个肺泡，50-100平方米表面积，II型细胞数量占优但仅占4%,放射性肺损伤的病理生理 1.I、II型、血管上皮和成纤维细胞等受损 2.表面活性物释放

2、肺泡腔和血液内，肺泡细胞脱落至肺泡 腔，使肺泡张力增加和肺顺应性，导致塌陷。3.内皮细胞通透性，血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。4.II型细胞增殖替代受损的I型细胞，形成无功能性修复。6.成纤维细胞激活增生,使修复和持续损伤共存，7.残存肺泡萎缩，血管增厚阻塞，胶原纤维增多纤维化，5GY时，可见以上改变,表1、放射性肺纤维化的实验病理生理学,HE染色观察肺纤维化,Masson染色观察Collagen,TGF-免疫组化,表2、肺组织急慢性反应的/值,放射性损伤的病程,潜伏期：常见于更新慢的组织。急性期：在更新快的组织常有此期，而更新慢的组织不明显。慢性期：在更新慢的组织常见，一般在放射后3-6月出

3、现。其时间依赖于细胞周期和处于衰竭的细胞数。,放射性损伤与修复的条件1、有靶细胞2、有能力再生和修复放射性损伤。靶细胞：实质细胞、血管内皮细胞和结缔组织等基质细胞。更新快的组织：实质细胞 更新慢的组织：血管上皮细胞和结缔组织等基质细胞,放射性肺损伤分子生物学,一、放射性损伤敏感性受宿主基因支配Turesson等报道：在乳腺癌病人中，相似治疗可见不同的毛细血管扩张。Hall也报道皮肤受阳光照射后出现不相同结果。Rubin等报道：在C57BL/6小鼠，放射后易出现纤维化，C3H/HeJ小鼠，放射后不易出现纤维化,二、细胞因子起启动、调节和放大作用1、受损伤的细胞释放细胞因子。2、细胞因子与膜受体结

4、合，传递信号至其它细胞，导致其他细胞参加其过程。3、细胞改变基因表达，膜受体和蛋白合成，导致基质蛋白的大量合成。4、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。5、在这过程中，细胞因子间与细胞间可相互作用。6、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。,放射性肺损伤中细胞因子,放射线 靶细胞DNA受损 细胞mRNA TGF-beta等 细胞因子合成释放 细胞增生 TGF-信息入细胞DNA 细胞膜受体 mRNA 基质蛋白合成,TGF-1的主要三大生物学功能1、调节细胞生长作用（抑制与促进）1）对上皮、内皮和造血细胞等是一抑制因子。2）通过受体传导信号，引起可逆转化的G1细胞抑制。3）作用于细胞周期

5、调节基因，抑制细胞生长。4）加速细胞apoptosis。5）TGF-1有双相功能，能使成纤维细胞和成骨细胞加速生长，此功能明显。,2、抗炎性作用：1）、抑制T和B细胞生长和活性，使自然杀伤细胞和IGA下降。2）、抑制NO产物，调节巨噬细胞的细胞毒性。,3、调节细胞外基质含量1）增加细胞外基质合成。2）减低和抑制细胞外基质降解酶的含量，使细胞外基质降解酶的含量降低。3）TGF-1可导致健康的动物产生纤维化。4）在肝、肺发生纤维化者，血浆TGF-1和组织内TGF-1表达增加。4）它与PDGF、IL-1、IGF-1和TNF-相互作用导致肺纤维化与损伤的修复。,TGF-1含量与组织损伤的关系,三.放疗

6、反应是主动免疫反应所致，受野内外 的免疫细胞影响 1、正常淋巴细胞和巨噬细胞放射野内调节II型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞。1）放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎，可能是一超敏反应的结果。2）BAL内发现淋巴细胞和巨噬细胞数，放射后双侧都减少，但不久恢复正常。3）恢复后，野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺，扩大炎性表达。,2、细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞正常肺内调节II型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞导致野外纤维化。1）、放射所致的间质巨噬细胞和纵隔结节可在野外发现。2）、野外的淋巴细胞和巨噬细胞在恢复前也减少。,3、放射的野外反应是由于激活的巨噬细胞迁移所致,1）在一侧肺照射

7、后的BAL研究发现：（1）第一周，同侧巨噬细胞减少，4周后高于正常水平，而后恢复到稍低于正常。（2）激活的巨噬细胞，在同侧可见于任何时间，但在对侧肺，8周时发现高于正常。2）Roberts：乳腺癌放疗后，双侧肺有淋巴细胞性肺泡炎。有双侧淋巴细胞渗出和细胞毒性因子高，纤维化重。,四、晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子、抑制剂 或受体阻断剂缓和、逆转或被预防1、IL-6调节免疫和炎性细胞反应，在纤维化中起重要作用，II型、淋巴、巨噬、上皮和成纤维等细胞产生，可被抑制和强化。2、许多自发免疫可被保护。Fuks:内皮细胞释放的bFGF，通过保护内皮细胞，预防RP。而保护正常肺，使PDGF和TGF-减少。3、

8、Chang:用-interferon可增加肺癌细胞的放射敏感性，在可肺组织纤维化期有保护作用，但在放肺炎期增敏作用。,临床放射性肺损伤,肺功能评分,0级：正常活动时，象正常人。1级：步行或爬二层楼梯有气短。2级：气短重，步行赶不上正常人。3级：行走时有气短，不能坚持正常工作。4级：日常活动时有气短。,RTOG急性放射性肺炎分级标准0级：正常无症状，或仅有放射性改变。1级：轻中度干咳，用力活动时有呼吸困难。2级：持续性咳嗽，需麻醉类镇咳药，轻活动有气短。3级：咳嗽重，需要用激素治疗，休息时气短。4级：肺功能不全，持续吸氧。5级：致命,影像学改变,影像学改变,影像学改变,影像学改变,影像学改变,影

9、像学改变,表2、晚期放射性肺损伤的SOMA分级,表3、放射性肺炎发生情况,表4、胸部放疗后的放射影像学改变,表5、胸部放疗后影像学改变与症状性肺炎的比较,表6、胸部放疗后肺功能变化,全身或半身照射（TBI与HBI）1）RP的临界值为7Gy，TD5为8.2Gy，TD50为9.3Gy，而TD90为11Gy(肺校正后剂量)。2）2Gy变化可导致致死性放射性肺炎从0到50%的发生率3）肺校正因子为15-20%，如不行校正，临界值也可导致严重并发症。4）低剂量率（从0.5到0.1Gy/秒）可减少RP的发生（从90%到50%）。,全肺分次照射,儿童 20Gy后，肺体积减少60%11-14Gy可发生肺和胸壁

10、发育障碍和纤维化。成人 全肺加纵隔16-25Gy/1.5-2Gy约15%发生RP 20次照射时，DT5为26.5Gy，TD50为30.5Gy,分次部分肺放疗,肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关，50-90%出现影像学异常。增加5%ED值将导致增加12%RP发生。30GY/10-15天到45-50GY/25-30天放疗，30 90%有影像学异常。,Roach（1996）：分析27治疗组1911例，发现每日分次剂量（2.67Gy）、分次（1次/日与2次/日）与总剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者明显。,NTCP预测放射性肺损伤 NTCP(Normal tissue complicati

11、on probability)NTCP=1/（2II）1/2-exp(-x2/2)dx+c T=(NTD mean NTD50)/(m.NTD50),Duke大学医学中心和荷兰等研究结DVH（V30或V20）可用于预测放射性肺损伤，照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性*影响因素多：肺功能、合并治疗和个体差异等,DVH值与放射性肺炎的关系(Graham),化疗药物对肺组织的损伤,化疗药物致肺损伤的作用机理 1、对肺泡细胞、内皮细胞等细胞产生毒性作用2、扩大放射性损伤3、使细胞为超免状态4、启动自动免疫系统,1）从微小到致命性的肺毒性，2）导致直接和间接的早期与晚期肺毒性3）不同化疗药物作用不

12、同靶点4）可逆和不可逆的肺损伤5)一般在疗后的2个月,6）一些可修复损伤，合用照射后 可能不可修复的潜在性致死性损伤7）化疗药物也可使放疗中可修复 亚致死性损伤为潜在性致死性损伤,急性间质性肺炎：氨甲蝶磷（MTX）、博来霉素、平阳霉素和环磷酰胺（CTX）急性肺水肿：常见阿糖胞嘧啶类（Ara-C）、CTX和可见MTX、CTX和合用长春新碱与丝裂霉素支气管痉挛：CTX，长春新碱、MTX等,胸腔积液：MTX肺纤维化：MTX、博来霉素、平阳霉素、CTX与丝裂霉素肺静脉闭塞：CTX、MTX、博来霉素和平阳霉素支气管梗阻性组织肺炎（BOOP）：博来霉素与CTX,急性间质性肺炎：初期或几个月后，以气短明显，

13、干咳少痰多见，少数有低热，其症状呈进行性发展。阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高。胸部影像学：间质浸润或间质与肺泡浸润。机理：机体对化疗药物超敏所致，一般可恢复，激素治疗疗效好,肺水肿：极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。临床表现：呼吸憋迫综合征（ARDS）相似，疗后几个月到几年 暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不高于30%,晚期肺毒性 常为肺纤维化，疗后2个月多见 绝大多数化疗药物都可引起肺纤维化，常见BCNU、博来霉素、平阳霉素、CTX与丝裂霉素等。博来霉素可引起10%30%的肺纤维化，1%2%的致命性。儿童肺纤维化可高达70%。影响因素：总剂量、年龄、肾功能状况、是否同时放射治疗和

14、其他化疗药物,1）Bleomycin 间质肺炎导致肺纤维化，总发生率为2-40%。X片为点片状结节影，有时需与肺转移鉴别。年龄大、剂量大（400U）、加胸部放疗、氧疗、肾功能差或加用其他化疗药物时，增加到35-55%。Bleomycin 加放疗，19%肺毒性，10%为致死性。500U单用时，只见1-2%的致死性肺毒性，但30U加放疗即可有致死性毒性，其损伤与剂量有关，,2)Alkylating agents 间质性肺炎为最通常的病灶表现。Philips报道dactionamycin,CTX and vincristine扩大放疗致死性损伤，CTX肺损伤与用药时间有关。BCNU最容易导致肺损伤，

15、约70%将发生限制性肺功能障碍和减少肺体积与肺泡弥散功能（DLCO）,BCNU治疗儿童肿瘤，35%存活者死于肺纤维化，其中12%在3年内，24%在7-12年间隔后死于肺纤维化进展。结合BCNU化疗也可导致高的肺部并发症，乳腺癌病人用CTX、BCNU和顺铂后，80%病人有DLCO减少，10%病人发生致命性的肺炎。,3）MTX3-8%肺毒性，停药后恢复。,4）抗生素类：Doxorubicin:为一潜在导致放射性肺炎，24例病人给与低剂量加放疗，13例有放肺炎。丝裂霉素：无剂量依赖，33%为致死性。麻醉和放射治疗为其危险因素。在美国第二次全国Wilms肿瘤研究中，发现vincrinstine,dox

16、orubicin and actinomycin D 可致肺毒性，当减半量后，治疗并发症死亡从6%到0。,5）白消胺：常用于骨髓移植前的准备治疗 严重进展性的肺纤维化 大剂量后约6%可发生，一般在治疗后41个月6）丝裂霉素：间质性肺炎与肺纤维化 发生率约为5-10%，疗后3-5个月多见,诊断：1）临床症状：气短明显，咳嗽，无明显吐痰。2）胸部影像学：肺部间质性，少数病人也可能正常。3）肺功能检查：肺体积减少和弥散功能下降（DLCO）4）肺泡灌洗液：排除肺部感染和化疗后间质性肺炎，必要时可进行肺组织活检来排除肺部感染。,治 疗1）激素治疗：高剂量治疗4-6周，强的松 1mg/kg/天，而后逐步减

17、量。2）非常敏感，通常可恢复正常。3）博来霉素引起的肺损伤对激素治疗的反应 较差，可能致死。4）白消胺引起的肺纤维化疗效最差，在肺纤 维化的病人中，大约80%的病人致死。,化疗药物与放射线相互作用对肺损伤,Withers等1）约10%亚临床灶有少于10个有无限制增殖的肿瘤细胞，20%亚临床灶有小于100个无限制增殖的肿瘤细胞。2）在放射治疗前给予1或2个周期化疗后可被杀灭。3）如果治疗的目的是延缓细胞增生数，延长肿瘤细胞的倍增时间也达到了化疗的目的。4）化疗应在局部治疗前用，才能达到放化疗结合增加疗效的目的。,化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗 1、本身的肺损伤 2、耐受下降：使30-50Gy可耐

18、受剂量将产生严重的肺损伤。原因：与放疗结合时，化疗药物引起的可修复损伤不能修 复，还使放疗的潜在致死性损伤增加 3、回顾性肺损伤：放射性肺损伤与修复持续长，化疗使有些 损伤不能修复，加上本身的作用导致化疗中出现放射性肺炎,泰素扩大放射性肺损伤的研究,实验方法实验动物：1012周雄性BALB/C小鼠分组：对照组 单用泰素 单纯照射 泰素后10天加照射 泰素与照射同时 照射后10天加泰素组剂量和体积：21Gy/5f/5d，30mg/kg/2f/5d，双侧全肺观察点：处理后第1、2、3、4、5、6个月实验终结点：灌洗右肺、保存左肺，检测肺纤维化积分、肺泡壁肿胀和炎性细胞浸润、灌洗液细胞数与分类和蛋白

19、含量、血浆TGF-,肺纤维化积分评分标准,0分：正常 1分：肺泡或细支气管壁少许纤维化 2 3分：中度纤维化而无结构改变 4 5分：明确的肺泡结构改变和纤维小结 6 7分：为严重结肺泡结构改变和大片纤维化 8分：完全纤维化。,处理后小鼠存活情况,对照组,放疗加泰素各组与单纯照射 P0.05,对照组,单纯照射,照射加药组,加药照射组,同步者,单纯用药,表1 各组小鼠观察期间的死亡情况,*2=3.84，P0.05,表2 不同处理后小鼠出现胸水情况,肺泡灌洗液的蛋白含量,第4个月各放射加药组与单纯照射组P0.05,肺泡灌洗液的细胞数,肺泡壁肿胀水肿和细胞浸润情况,CRT RT RT+CT CT CT

20、+RT Control,在RT+CT组与RT组间P0.05,肺纤维化积分,在第4个月各放射加药组与单纯照射组P0.05,第1个月的肺损伤情况,泰素照射同步,单纯照射者,泰素后照射,照射后泰素,单纯泰素,正常对照,第3个月的肺损伤情况,泰素照射同步,单纯照射者,泰素后照射,照射后泰素,单纯泰素,正常对照,第4个月的肺损伤情况,泰素照射同步,单纯照射者,泰素后照射,照射后泰素,单纯泰素,第6个月时肺损伤情况,泰素照射同步,单纯照射者,泰素后照射,照射后泰素,单纯泰素,正常对照,结 论,1、泰素扩大肺组织的放射性损伤 2、泰素加重放射性肺损伤损伤在第4个月明显 3、单纯泰素本身也可致肺组织损伤 4、

21、泰素与放射使肺实质细胞潜在致死性损伤增加,Van der Maase等1）小鼠全肺单次，照射前或照射后单次最大耐受剂量阿霉素、博来霉素、-，、丝裂霉素和伯类药物。2）最大损伤在化疗与放射治疗同时，几天或一周间期合用者毒性相对较小，但仍明显的增加。3）加阿霉素或CTX、博来霉素、丝裂霉素肺耐受剂量明显减少；同时者放射剂量仅为单纯照射的1/3到1/2。4）用5-FU，MTX和铂类药物者不影响对放射线的耐受。,表9、RTOG肺癌放化疗随机分组结果,1）Monson报道83例放疗或放化疗的肺癌病人，17例（20%）发生放射性肺炎，2例（约10%）因放射性肺炎死亡，合用化疗者的肺纤维化严重，常发生野外。

22、2）何杰金氏病的放化疗中放射性肺炎为11%，而单纯放疗者仅为3%。3）骨髓移植的放化疗乳腺癌，64%发生间质性肺炎需激素治疗。4）Actinomycin和adriamycin本身对肺的直接损伤不明显，但有激活放射性肺炎的作用。,2、Yamada(1998):17/66例CRT的肺癌病人发生RP。同时合用，200cm2时，发生率明显增多（54%），而序贯应用无不同。同时每周用CPT-11为56%与14%，下肺与上肺分别为70%与20%。,Roach（1996）：分析27治疗组1911例，发现每日分次剂量（2.67Gy）、分次（1次/日与2次/日）与总剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者明显

23、。Willner(2001)：38例2周期诱导化疗后3D治疗同步加泰素（不同剂量），肺炎为21-36%，1，3年率73与34%，肺毒性轻度增加,4、Watanabe：57例肺癌，35%PR，与性别、慢性肺疾病和化疗有关。90%在治疗中或1月内，25%位于野内，20%复发，10%死亡。5、Moh（1994）：ABVA与CAV降低肺对放射线的耐受。,临床放射性肺炎的诊断与治疗,多发生于放疗后13月，一般有诱因。照射体积与部位比剂量相对更重要。放射性肺炎的程度与面积相关。一般伴有感染，肺泡炎由淋巴性变为炎性渗出，是机体超免反应所致。个体差异，与机体对放射线的敏感有关。有放射性肺炎的病人，肺纤维化重，

24、可至野外纤维化。,临床表现 咳嗽咳痰：干咳或少量白痰，伴感染明显时有黄痰，少数有血丝痰。发热：可有可无。气短：依放射性肺炎的程度而定。肺部体征：呼吸粗或少许干湿罗音，如果伴有明显感染，则罗音多。,胸片：一般在两周左右才出现改变，一般与放射野的大小相关,少数有胸水。CT扫描：敏感，能了解放射性肺炎发展的期别，有利于早治与治疗方案选择和了解预后。病人的症状非常重要，CT 扫描有助早诊断治疗。如胸片正常应在710后重复或进行CT 扫描。,放射性肺炎的影象学分期1、渗出期：淋巴性渗出为主，X-ray片 为射野内斑片状改变，持续时间短（2周左右），治疗效果好。2、混合实变：渗出与纤维化共存，X-ray片

25、可见斑片状较低密度与肺纤维化改变；CT扫描能明显区分和了解其程度，治疗效果与渗出的程度有关。3、实变期：野内或野外大片实变，激素治疗无效。,诊 断1、诱因2、症状重，而体征轻3、X片：与射野相关，CT可用于早诊4、生物学指标：TGF-等,治 疗1、足量、足疗程的激素治疗。足量：用激素后的第2-3天，其咳嗽、气短症状应基本消失，体温达到正常，一般剂量为地塞米松5-10 mg。足疗程：大剂量激素治疗约3周，而后缓减量。2、合用抗菌素，为抗炎与预防感染。3、其他治疗。,Ward等在大鼠进行了激素治疗 放射性肺炎的研究1、放疗中IV用激素：消除间质水肿，延迟肺泡炎发生，减少肺泡内蛋白渗出，但不减少实变

26、和纤维化。2、隔日3-4周：抑制蛋白高峰、减少炎性反应和抑制成纤维细胞，但纤维化相同。3、3次/周3-8周：其结果与以上相同。,Pagel：52例肺癌放疗中，1、口服10mg prednisolone/天 或气管内雾化吸入beclomethasone PR分别为8/29与 2/28。,Chap等（1997）对64例乳癌加化疗的病 人进行肺功能评分加激素的研究1、减少10%的DLCO为3分2、步行2分钟后减少O2分压4%为3分3、肺间质渗出为3分病人6分时，给予30mg,Bid 2个月，37例进行治疗，无致死性肺并发症发生。,展 望1、减少肺组织照射体积（高-低）2、了解与决定使用化疗剂量，目的远处亚临床灶或局部增敏3、由于并发症增加，加强对症处理不增加治疗时间4、了解放化疗损伤机理,6、放射保护剂 阿咪福叮，抗氧化剂7、放射增敏：合并热疗 抗肿瘤血管生成 硝基类 8、基因治疗9、个体化治疗,各位同仁,谢 谢,