器官纤维化与逆转1.ppt.ppt
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1、器官纤维化与逆转(Organ fibrosis and reversion),张 朝 晖2010-3-10,纤维化是否能逆转呢?,为什么会出现纤维化?,出现了纤维化有哪些危害呢?,器官的组成:,实质-通常指执行该器官主要功能 的细胞,如:肝细胞,间质-,间质细胞及脉管,细胞外基质(胶原、糖蛋白、蛋白聚糖、弹性纤维等),机械支撑、连接、营养等,当组织受到损伤后,机体便启动修复程序,这是机体的一种自我保护机制,这种修复反应在一定条件下可以使受损的器官组织恢复正常的结构和功能,然而损伤范围较大或反复损伤超出了细胞的再生能力时,细胞外基质将大量增生以对缺损组织进行修复,于是发生纤维化的病理改变。,尽管
2、损伤修复是人类自我保护机制,目的是修复损伤器官组织的结构和功能,但在复杂的内外因素的作用下,这种修复反应会出现过度、过强和失控,便会引起器官组织的纤维化而导致功能下降甚至丧失。,肺纤维化 最终会导致呼吸衰竭而死亡;肝纤维化 几年后就会发展成肝硬化;肾纤维化 会诱发肾衰竭;心脑血管纤维化 会引发心肌梗塞或脑中风,临床上常见的器官纤维化疾病及其危害:,据美国有关统计资料证明,美国因病死亡人群中,约45%可归于器官组织纤维化。2003年非典病人最终大多死于急性肺纤维化。中国55岁以上的老人,1/3存在各种纤维化疾病,但长期以来对纤维化疾病的认识不够,早期诊断少,查出已是中晚期,致使很多患者面临危险的
3、处境。,一、器官纤维化的概念,人体各种器官如肺、肝、肾、血管、腹膜、胰腺、骨髓、皮肤等,在各种致病因素(免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等)作用下遭受损伤,发生炎症反应,在炎症的不断刺激,导致器官实质细胞进一步发生坏死,并引发组织内细胞外基质(ECM)沉积,藉以保持组织和器官的相对完整性这是组织的修复过程。但当这种修复过程过度、过强及失控时,致使细胞外基质异常增多和过度沉积,就会出现器官纤维化。,器官纤维化与器官硬化的关系?,病变轻者为纤维化,当病变发展引起组织 结构明显破坏则为器官硬化。,器官纤维化与器官硬化是同一病理过程的 不同发展阶段,器官纤维化是进一步向器 官硬化发展的重要中间环节和必
4、经之路。,主要包括胶原、非胶原糖蛋白、蛋白聚糖和 弹性纤维等,,器官纤维化时,组织沉积的纤维结缔组织成分:,1.细胞成分:,主要包括 组织的实质细胞、成纤维细胞和 单核巨噬细胞等;,2.细胞外基质(ECM):,是由细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子,主要是一些多糖和蛋白及蛋白聚糖。细胞外基质对于机体组织细胞具有重要作用。,细胞外基质(extracellular matrix,ECM),蛋白聚糖(proteoglycan):是由糖胺聚糖以共价的形式与线性多肽连接而成的多糖和蛋白复合物,它们能够形成水性的胶状物。,细胞外基质的组成成分可分为三大类:,结构蛋白:如胶原和弹性蛋白,
5、它们赋予细胞外基质一定 的强度和韧性。,粘着蛋白(adhesive proteins):如纤粘连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN),它们促使细胞同基质结合。其中以胶原和蛋白聚糖为基本骨架在细胞表面形成纤维网状复合物,并通过细胞质膜中的整联蛋白将细胞外与细胞内连成了一个整体。,胶原纤维 赋予ECM抗张力强度,弹力纤维 赋予ECM弹性,糖蛋白:FN、LN、VN、EN、TSP、UN、TN、OPN-参与ECM纤维网架形成、基质与细胞连接及其信号 转导和功能调节,蛋白聚糖,蛋白聚糖是由一条核心蛋白与多条糖胺聚糖侧链以共价结合方式组成,90%以上为糖,糖胺聚糖有高度亲水性,形成水化性胶质,糖蛋白是由分支的单
6、糖链与球状蛋白相连接而成,An overview of the macromolecular organization of the extracellular matrix.,器官纤维化的原因?,1.外因:,物理因素 空气中的粉尘,包括无机粉尘(矽、石棉、煤等);有机粉 尘;过敏性粉尘(空调、湿化 器排出的废气等)。,化学因素 不当用药(大量使用抗生素与 激素等)、食用或饮用被农药 污染的食物或水。,生物因素 病毒、细菌(结核杆菌等)、寄生虫(血吸虫等)等。,2.内因:,体内堆积的过量正常或异常代谢产物的刺激,如:慢性酒精性肝病和非酒精性肝病(脂肪肝)是肝纤维化的重要原因。,免疫因素 多种免
7、疫或自身免疫性疾病,如:全身(系统)硬化症和系统性红斑狼疮 常可导致肺纤维化和肾纤维化的发生。,二、器官纤维化发生机制的研究,细胞损伤,炎症,吞噬细胞活化,细胞外基质产生细胞活化,肌成纤维细胞,细胞外基质积聚,各种损伤因素,固有的吞噬细胞,聚集的巨噬细胞,聚集,释放多种细胞因子和生长因子,增生,表型转化,增殖,分泌,组 织 损伤愈合阶段,细胞参与,上皮细胞或内皮细胞,损伤部位,损伤期,止血期,上皮细胞或者内皮细胞受损,血小板,TGF-,中性粒细胞和单核细胞聚集,凝集反应,T细胞募集,纤维母细胞增生转化为肌成纤维细胞并增生,胶原、纤维连接蛋白,IL-13,新生血管,细胞外基质沉积,炎症和增殖期;
8、再生阶段,成熟期;重构/纤维化,上图显示了组织损伤后修复反应的过程。首先,上皮细胞或者内皮细胞受损后,引发血凝反应;释放趋化因子和多种细胞因子如:转化生长因子TGF-等,促使中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞聚集于局部并激活,激活T细胞分泌促纤维化细胞因子,如白介素IL-13;激活的巨噬细胞可进一步释放TGF-,进一步激活纤维母细胞,使之转化为肌成纤维母细胞,合成分泌ECM,完成组织损伤的修复过程。然而,如果损伤因素持续存在,就会造成持续的炎症,导致致纤维化的细胞因子持续发挥作用,于是组织修复失调,产生大量细胞外基质沉积,从而形成永久性的纤维瘢痕。,(一)参与纤维化的几种细胞:,1.细胞外基质产生
9、细胞(ECM产生细胞),大量研究证明,在纤维化形成过程中,组织内有一种或几种细胞突出地参与ECM的产生,这种细胞被称为细胞外基质产生细胞(ECM产生细胞)或效应细胞。这是一些间充质细胞,在器官纤维化形成机制中发挥重要作用,如:肝星状细胞(HSC)、肾小球系膜细胞、肾间质成纤维细胞、肺成纤维细胞和心脏成纤维细胞等,它们是相应器官纤维化时ECM主要来源细胞。,肝脏 门管区成纤维细胞 肝星状细胞(HSC)肾脏 间质成纤维细胞 肾小球系膜细胞 肺脏 间质成纤维细胞 肺泡成纤维细胞 胰腺 间质成纤维细胞 胰腺星状细胞 心脏 间质成纤维细胞 原始间充质细胞,部分器官主要ECM产生细胞,注意!,ECM产生细
10、胞是唯一产生ECM的细胞吗?,2.ECM产生细胞的活化,正常情况下ECM产生细胞处于静息状态,其代谢和功能不活跃。但在病理情况下,ECM产生细胞不仅形态发生变化,而且表现出明显增殖、分泌细胞因子、合成大量ECM及产生蛋白降解酶等功能变化,这一系列变化被称为活化。ECM产生细胞的活化是纤维化形成的关键步骤和核心环节。,胞体展开,突出延长,增殖活跃,胞浆内脂滴消失,表达-SMA,产生ECM的能力增强,表明已转变为肌成纤维细胞(myofibroblast,MFB),,例:肝、胰星状细胞的活化肌成纤维细胞,正常肝组织,肝组织损伤,在正常情况下成纤维细胞处于静息状态,是一类低代谢、非激活状态的细胞。当成
11、纤维细胞受到刺激后,从静息状态转化为增殖和过度产生基质的细胞,即发生了成纤维细胞的活化。活化的成纤维细胞表达-SMA,并且合成ECM的能力明显增强,即已转变为MFB。目前认为,成纤维细胞的活化是纤维化形成过程中的关键步骤。,例:成纤维细胞的活化肌成纤维细胞,活化的成纤维细胞表达-SMA即转变为肌成纤维细胞(MFB),3.肌成纤维细胞,肌成纤维细胞(MFB,又称肌纤维母细胞)?是一组平滑肌细胞样的细胞,胞浆内出现-SMA。,MFB与成纤维细胞的关系?,MFB的来源?,MFB在纤维化进程中的作用?,均来源于活化的ECM产生细胞,4.巨噬细胞,组织损伤处聚集的巨噬细胞来源?,巨噬细胞具有的特殊生物学
12、作用?,巨噬细胞在器官纤维化中的作用?,ECM产生细胞分泌,TGF-、PDGF,刺激,TGF-、IL-1、IL-6、bFGF、TNF-等,产生大量,型胶原、FN等ECM,肝脏的巨噬细胞,活化的枯否细胞通过释放TGF、IL-1、PDGF、TNF等细胞因子激活HSC,HSC的活化是肝纤维化形成的关键。,(二)细胞因子在纤维化中的作用,组织细胞从损伤、炎症反应到细胞增生、ECM生成和改建等多个环节,都有赖于细胞因子的调控。参与器官纤维化常见的细胞因子有:,TGF-、PDGF、bFGF、表皮生长因子(EGF)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、-干扰素(IFN-)和胰岛素样生长因子(IGF-1)
13、等。,生理情况下,众多的细胞因子构成的网络调节处于平衡状态,但病理情况下这一平衡被打破,正向调节纤维化的细胞因子增加,并发生级联效应,而负向调节纤维化的细胞因子活性降低,从而导致ECM过渡沉积,引起纤维化。,来源?,IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TGF-、MCP等。,正向调节(促进)纤维化的细胞因子:,负向调节(抑制)纤维化的细胞因子:,IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-、IFN-等。,Th2细胞因子,Th1细胞因子,体内外研究证明当细胞因子平衡以型细胞因子占优势时就会发生纤维化。实验室研究证明在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中,型细胞因子
14、表达增加;而应用了干扰素和化维纤治疗后,型细胞因子如白IL-1、IL-12、IL-18和TNF-表达增加,局部组织IFN含量增加,型细胞因子如IL-13、IL-4、IL-5表达减少,肺纤维化得到明显改善。,Th-1、Th-2型细胞因子反应平衡失调,这些反应因子最初是根据CD4+T辅助淋巴细胞亚群所产生的细胞因子命名的(Th-1型细胞因子:IL-1/2/12/18、IFN-、TNF-等,主要介导细胞免疫;Th-2型细胞因子:IL-4/5/6/10/13等,主要介导体液免疫),然而现在支持各种其他细胞包括成纤维细胞、巨噬细胞、特别是肥大细胞也能产生这些因子。它们除了参与免疫反应外,还参与了组织损伤
15、和由此激发的炎症反应及修复过程。,TGF-,与ECM积聚关系密切,TGF-能促进ECM产生细胞表达-SMA,使其活化并发生表型转化,转变为MFB,后者能合成和分泌大量胶原等ECM成分;TGF-通过抑制ECM降解酶(如MMPs、PAs)的活性,增强这些降解酶抑制物(TIMPs、PAIs)的活性,从而减少ECM的降解;TGF-能增加ECM受体的表达,促进ECM与细胞粘附。,为公认的治疗靶标,TGF-具有双面刃作用!,结缔组织生长因子 CTGF,CTGF与TGF-关系密切,可介导TGF-负面作用,能促使型、型胶原、FN等ECM的合成,在创伤愈合、器官纤维化发生中已观察到结缔组织生长因子的过度表达。,
16、人体和实验动物的研究资料表明,在器官纤维化时CTGF表达增加是一个共同的现象,CTGF长期过度表达能明显促进纤维化的发生发展。因此,作为组织器官纤维化形成过程中的重要介质,CTGF的发现可能为防治器官纤维化提供了一个新的治疗靶标。,(三)血管活性物质在纤维化中的作用,肾素-血管紧张素系统(RAS),RAS既是一个循环激素系统,又是一个局部内分泌系统,肾、心、血管、肾上腺、脑等部位均有局部RAS,可以通过自分泌和旁分泌的方式发挥生理和病理作用,血管紧张素(Ang)是该系统的效应分子,除具有血流动力学作用外,它还具有生长因子和促纤维化因子性质,主要在肾小球硬化、肾间质纤维化和心肌纤维化的发生中起作
17、用。,Ang 在肾小球硬化和肾间质纤维化的发生中起重要作用,其主要机制是:,Ang 通过影响全身及肾脏的血流动力学升高肾小球内 压力,导致肾小球硬化发生;Ang 诱导肾小球系膜细胞及肾间质成纤维细胞的增生和 肥大并活化,转变为MFB,引起ECM大量产生、积聚;Ang 可刺激TGF-表达;Ang 能通过诱导PAI-1的表达,从而减少ECM的降解;Ang 对单核细胞具有趋化作用,增加趋化因子的表达;ACE抑制剂和Ang 受体拮抗剂可减轻肾小球硬化和 肾间质纤维化的程度。,RAS在心肌纤维化与心室重构中起作用:,RAS在维持机体血压平衡和心血管功能中发挥重要作用。高血压状态下由于心脏工作负荷增加,引
18、起心脏结构变化、心肌细胞肥大、心肌中层加厚及心肌纤维化,最终导致心肌重塑甚至心力衰竭。心肌纤维化主要表现为心肌成纤维细胞数目增多和心肌细胞外间质胶原过度沉积,可见于多种心血管疾病。越来越多的证据表明在介导的心肌纤维化中是高血压等心肌重塑的过程中RAS起关键作用,是高血压进程中出现的心肌僵硬度增加、舒张功能减退、心肌缺血、心律失常甚至心源性猝死的重要原因.,Ang发挥作用,Ang 在心肌纤维化中的作用:,Ang 通过结合AT1(Ang 1 型受体),介导多种心血管的生理反应:血管收缩、有丝分裂、心肌肥大与纤维化、炎症及心肌细胞凋亡等。Ang 与心肌细胞的AT1结合后,可促使心肌增殖,促进心肌间质
19、成纤维细胞活化转变为MFB,产生大量ECM沉积;同时还抑制MMPs的活性,减少ECM的降解导致心肌纤维化;另外还可通过促进醛固酮的产生加重心肌纤维化。,正常心肌,高血压性心脏病患者心肌,内皮素(endothelin,ET),ET主要由血管内皮细胞合成,通过自分泌、旁分泌或内分泌等方式发挥作用。ET通过不尽相同的机制参与肾脏、心脏、肝脏、肺脏的纤维化的发生。,ET可引起肾小球血管收缩,升高肾小球内压力;刺激系膜细胞增殖和合成ECM;刺激系膜细胞合成和释放TNF、PDGF及肾髓质 产生超氧负离子和过氧化氢等;ET可升高金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)的水 平,减少ECM降解;ET-1还具有ACE样
20、活性,可使组织局部Ang,后者反过来刺激内皮细胞合成更多的ET-1;除了上调TGF-表达外,ET-1可通过直接刺激肾成 纤维细胞增殖、增加ECM合成及减少胶原酶活性而 促进肾间质纤维化。,ET参与肾脏纤维化的发生机制:,ET对心肌纤维化的作用表现如下:,ET可促进心肌细胞合成和释放Ang。ET可引起肾上腺释放醛固酮,其作用比Ang 强,ET是醛固酮合成与释放的强效调节剂;ET可直接促进心肌成纤维细胞增生和胶原蓄积,并可降低胶原酶活性。,HSC表面有大量ET受体,ET-1可刺激HSC活化。ET受体拮抗剂能阻断实验性大鼠肝纤维化的胶原合成和沉积。,ET与肝纤维化:,ET与肺纤维化:,在实验性大鼠肺
21、纤维化,ET-1表达增加,阻断ET受体可明显减轻肺纤维化。在特发性肺纤维化病人的肺组织ET-1表达增加,ET-1通过调节肺成纤维细胞增殖和-SMA表达参与这种肺纤维化的发生。,(四)ECM转换失衡与纤维化的关系,生理状态下,组织内ECM处于不断合成与降解的更新转换动态平衡状态,这对于维持组织器官的正常结构和功能具有重要作用。,基质合成,基质降解,转换平衡,转换失平衡,基质合成,基质降解,器官纤维化时ECM的积聚是由于ECM合成增加和/或ECM降解减少所致。近年对此研究定位在ECM降解减少方面,即对ECM的蛋白降解酶(如:MMPs)及其抑制物(如:TIMPs)活性的研究,来阐述由此导致的ECM合
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