验证与确认培训PPT.ppt

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1、验证与确认培训,高行云2014年1月,1.验证的相关定义,确认与验证的定义：确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。,1.验证的相关定义,常常谈到的验证,其实是确认(validation)的内容,应该纠正过来:一 不同的定义ISO9000-2000 3.8.5 验证verification：通过提供客观证据对规定要求已得满足的认定,1.验证的定义,ISO9000-2000 3.8.6 确认validation：通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定.,1.验

2、证的定义,认定可包括下述活动,如:-变换方法进行计算;-将新设计规范与已证实的类似设计规范进行比较。,1.验证的定义,“已确认”表示相应的状态.确认所使用的条件可以是实际的或是模拟的.,1.验证的定义,验证与确认长期混淆的原因：验证与确认的定义显然是有区别的,在我们医药行业内,引入国外的GMP管理经验,但在翻译时,并没有仔细推敲,所以把validation 翻译成了”验证”,包括许多资料也是这样翻译的,1.验证的定义,ISO9000对这二个概念进行了不同的定义,所以GB/T19000很准确地翻译成我们现在所用的验证和确认,包括YY/T0287 所用到的这二个定义.如“设计的验证”和“设计的确认

3、”,如“当生产和服务提供过程的输出不能有后续的监视和测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认”,都区别了这二个概念.,2.验证与确认的关系,验证和确认本质上是相同的概念确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统,2.验证与确认的关系,操作规程（或方法）、生产工艺或系统 的验证，例如：配料罐的清洗方法，灌装机的清洗方法，葡萄糖含量测定方法等。,2.验证与确认的关系,厂房、设施、设备和检验仪器 的确认包括：配料罐、灌装机、轧口机、洗瓶机等硬件。,2.验证与确认确认的关系,在此意义上，确认是验证的一部分。,3.验证与再验证,验证证明任何操作规程（或方法）

4、、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。,3.验证与再验证,再验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动,3.1.工艺验证与工艺优选,工艺验证证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程,3.2.最差条件与挑战性试验,最差条件在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合

5、格。挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。,3.3.GMP 2010关于验证与确认的相关内容,第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。,3.3.GMP 2010关于验证与确认的相关内容,第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。,3.3.GMP 2010关于验证与确认的相关内容,第一百四十条应当建立确认与验

6、证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。,3.3.GMP 2010关于验证与确认的相关内容,第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。,验证与风险管理的关系,验证管理：通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤

7、或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险,验证与风险管理,设施、设备和公用系统的确认：有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。,验证与风险管理,工艺验证：通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。,验证与风险管理,清洁验证：通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。,3.4验证组织及职责,验证是一项经常性的

8、工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以成立专管部门并且由专人进行管理。,3.4验证组织及职责,公司验证工作领导小组组长：质量负责人 副组长：生产负责人成员：生产部经理、质保部经理、中心化验室主任、设备部经理、物料部经理、生产车间主任,3.4验证组织及职责,验证职能机构的职责 通常验证部门的职责包括但不限于：验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督,3.5验证状态保持的主要手段有：,预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制(质量保证）生产过程控制（物

9、料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）,3.6验证文件的管理,验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。验证文件包括：验证总计划(VMP)、验证方案、验证记录、验证报告、标准操作规程(SOPs),3.6验证文件的管理,验证总计划(validation Master Plan，VMP)是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。,3.6验证文件的管理,阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应

10、达到的目标，即验证合格标准和实施计划。,3.6验证文件的管理,阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。,3.6验证文件的管理,验证总计划（VMP）的目的保证验证方法的一致性和合理性界定工艺、设备，使其处于受控状态是制定验证程序、方案及报告的基础为验证的有效实施提供保证。,3.6验证文件的管理,3.6.3验证总计划（VMP）所包含的内容：批准页和目录介绍和目的 设施和工艺描述 人员、计划和时间表,3.7.验证领导小组成员职责,工艺控制因素需验证的设备、仪器、工艺和系统,合格标准文件，如验证方案和报告；标准操作规程(SOPs)培训及其要求，

11、使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准分析方法的验证；计算机系统验证；下次验证的间隔周期；下次验证的间隔时间；新工艺的周期验证；意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；关键可接受的标准；,3.8验证方案：,应该能够清楚地描述出验证程序。至少应该包括：重要的背景信息，验证目的 负责人员，SOP的描述 设备（包括验证前后的校验）相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数,3.8验证方案,验证方案应在审核并得到批准后实施。,3.8验证方案,封面硫酸庆大霉素注射液工艺验证方案审批方案起草人：日期：年 月 日

12、方案审核人：日期：年 月 日方案批准人：日期：年 月 日,3.8验证方案,第2页：验证小组名单小组职务 姓名 工作部门 职 务,3.8验证方案,第3页目录以后接着是验证方案正文,3.9.验证报告,应反映验证方案的要素内容至少包括：简介概述验证总结的内容和目的。系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。,3.10.验证合格的标准,可能的情况下标准应用数

13、据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。,3.11.验证实施的结果,各种验证试验的主要结果。偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。,3.12.验证的结论,明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。,4.确认,确认包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认,4.确认,GMP2010年修订 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）

14、运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。,4.确认,第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第

15、一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。,4.1确认分四个阶段：,一设计确认（DQ）：应提供文件证据证明符合设计标准，如我公司设备部门制定的各种设备、容器及设施的用户需要标准(URS)。一安装确认（IQ）：应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求,设备安装确认前要对设备进行设备出厂前验收(FAT)(设备生产厂家与我公司共同进行)，设备进我公司后要进行进厂验收(SAT)。在安装确认过程中，应核对采购标准包括合同、协议和URS、图纸、手册、备件清单、供应商详情。控

16、制和测量装置应经校验。,4.1确认分四个阶段：,一运行确认（OQ）：应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。一性能确认（PQ）：应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一致性。,5.工艺验证方法,前验证 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证，适用于正常使用前的新设备/新工艺同步验证：指在工艺常规运行的同

17、时进行的验证，一般为前三批产品，为连续的三个全批量，风险大，比较少用,5.工艺验证方法,回顾性验证：对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上常用于非无菌生产工艺,5.工艺验证方法,工艺验证的检查要点：在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。验证过程是否有偏差,5.工艺验证方法,非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：是否进行了无菌模拟分装试验 A级洁净区是否进行了动态监测 验证过程是否对无菌操作区内操作人员进行了监测 除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测,5.工艺验证方法,最终灭菌的无菌

18、产品的验证是否包含如下内容：局部A级环境是否进行了动态监测 是否对灭菌前的产品进行微生物污染水平监控 容器密封性（大容量注射剂产品）是否进行了微生物挑战试验 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测,6.再验证,分类：强制性再验证，改变性再验证，定期再验证,7.影响验证状态的变更,起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）；起始物料生产商的变更：将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）；内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）；设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障）；生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采

19、用新的水处理方法）；出现不良的质量趋势；基于新知识而出现的新情况，如新技术；改变配套支持系统,8.清洁验证,GMP2010修订 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,8.1明确了对清洁验证的要求。,强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证 强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，,8.2验证方案的要求：,建立书面标准操作

20、程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。建立书面的清洗方法验证通则要求 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。,8.2清洁验证方案要求,制定专一特定的书面验证计划，规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。按验证计划进行验证工作，记录验证结果。做出最终的验证报告并说明该清洗方法是否有效。清洗SOP的制定,8.3清洁规程的要点,消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；装配：按说明书、示意图要求装配；干燥：明确清洗后干燥的方式和参数；检查：符合预定的标准；,8.4分析方法,应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和

21、灵敏性。分析技术的进展，使得生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。但如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。只说明样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低,8.5取 样,通常有两种取样方法:1、常用和较好方法的是从设备表面直接取样；2、另一种方法用冲洗溶液法。两种方法结合使用效果好。,9.清洁验证的检查要点,新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查：选择的清洁参照物及理由；取样点位置；清洁达到的标准；取样的方法；清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。,美国药典关于分析仪器的确认(usp),不同于验证和系统适用性工作，

22、分析仪器的确认（AIQ）目前尚没有具体的指导方针或程序。关于仪器确认和验证程序，以及这些程序的执行者的角色和职责，存在着相互冲突的多种观点。,Validation versus Qualification验证对确认,在此通则中，验证一词用于生产工艺、分析方法、软件程序，而确认一词用于仪器。因此，“分析仪器的确认”（AIQ）一词用于确保仪器适用于其预定用途的过程。,Analytical Instrument Qualification分析仪器确认,AIQ是证明某个仪器表现得适合其预定用途的文件证据的汇总。在分析中使用确认过的仪器确保了对所生成数据的有效性的信心,Analytical Method

23、 Validation分析方法验证,分析方法验证是某个分析方法适合其预定用途的文件证据的汇总。使用确认过的分析仪器和验证过的方法确保了该方法将会产生质量可接受的测试数据的信心。,System Suitability Tests系统适用性测试,系统适用性测试证实该系统的表现将会符合此方法中设定的标准。这些测试与样品分析仪器进行，从而确保此系统的表现在测试的时候是可以接受的。USP通则色谱法呈现了对于色谱系统的系统适用性测试的更加具体讨论。中国药典附录也有这些内容。,分析仪器确认程序,下面的章节具体解答了AIQ的过程。确保分析数据质量的其他3个组成部分，分析方法验证、系统适用性测试、质量控制检验样

24、品，不在此通则的范围之内。,Qualification Phases确认的阶段,仪器确认不是一个单独的连续过程，而是源自若干独立活动的结果。为方便起见，这些活动可以被归为4个阶段：设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。,设计确认,设计确认（DQ）是基于仪器预定用途，对仪器的功能与操作标准和提供商的选取标准做出规定的活动总汇，并以文件记录,安装确认,安装确认（IQ）是对用于确定某个仪器按照设计和规定的方式运输并正确安装在选定的环境中，以及该环境适合于此仪器所必需的活动总汇，并以文件记录,安装确认,描述-提供该仪器或者仪器组成部分汇总的描述，包括其制造商、型号、编

25、号、软件版本、放置位置。适当情况下使用图纸和流程图,安装确认,仪器运输-确保该仪器、软件、手册、供给品，以及其他仪器附件按照订单中规定的方式抵达，并且他们没有损坏。对于二手或已有的仪器，手册和记录文件必须得到。公用设施/设施/环境-证实安装区域令人满意地达到了制造商规定的环境要求。,安装确认,组装和安装-组装和安装仪器，并进行任何预诊断和测试。组装和安装可以由其制造商、供应商、专业工程师、或有资质的内部员工来进行。对于确定仪器的验收，制造商确定的安装测试和指导提供了具有价值的基本参考。在组装和安装过程中观察到的任何异常事件均需以文件记录。但是，购自制造商或供应商的安装包需要根据用户的具体标准进

26、行补充。,安装确认,网络和数据储存-一些分析系统要求使用者在安装场所提供网络连接和数据存储能力。当需要时，将仪器连接到网络，并检查其功能。安装认证-在安装之后，进行该仪器的初始诊断和测试。,运行确认,在成功的IQ之后，此仪器就可以进行OQ测试了。操作确认（OQ）是证实某个仪器将会在选定的环境中按照其操作规范运行所必需的活动总汇，并以文件记录。在OQ阶段的测试活动包含了这些测试参数。,运行确认,固定参数-这些测试测量该仪器的不变参数，例如长度、高度、重量、输入电压、可接受压力、载荷等。,运行确认,安全数据存储、备份、存档-当可行的时候，根据书面程序，在用户的场所测试安全数据处理工作，例如存储、备

27、份、审计追踪、存档等。仪器功能测试-使用者要求的仪器功能应该被测试，以确认该仪器能够按照制造商所预期地操作。,运行确认,某个仪器经历的OQ测试的程度取决于其预定用途 日常分析检测不构成OQ测试。OQ测试应该被重复（如果确实有的话）。OQ测试可以为模块式或整体式。,性能确认,性能确认（PQ）是证实某个仪器持续地按照由用户定义的规范运行，并适合其预定用途的活动总汇，并以文件记录。在IQ和OQ已经执行之后，该仪器对其预定用途的持续适用性通过性能确认来证实。此PQ阶段可以包括下列参数,性能确认,性能检查-设立一个或一系列测试，以确认具有满足其预定用途的表现 测试的频率取决于该仪器的耐用性和利用其所做检

28、验的重要性。,性能确认,预防性维护和修理-当某个仪器未能达到PQ测试标准，则该仪器需要维护或修理。还建议对许多仪器进行定期预防性维护。在需要的维护或修理之后，应该重复相关的一个或多个PQ测试，以确保该仪器保持合格状态。运行、校准、维护、变更控制的操作规范-建立维护和校准仪器的操作规范。每次维护和校准活动均应以文件记录。,角色与职责,Users使用者：使用者最终负责仪器的操作和数据质量。使用者团队包括分析员、其监督者、仪器专家、机构管理层。使用者还应该负责确认仪器 Quality Unit质量部门：质量部门在AIQ中的角色与在任何其他监管活动中相同。质量员工负责确保AIQ程序达到符合性要求，程序

29、被遵照执行，并且仪器的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。,角色与职责,Manufacturers制造商：制造商和开发商负责在设计该仪器时的DQ。他们还要负责对执照和组装该仪器中所用的相关工艺进行验证。在发货给用户之前，制造商应该测试组装好的仪器。最终，最好制造商和供应商应该通知所有已知用户，关于某个产品放行之后发现的硬件缺陷；提供用户培训、服务、修理、安装支持；并在需要时邀请用户进行审计,性能确认,软件验证用于分析工作的软件可以分为三类：固件；仪器控制、数据获取、处理软甲；和独立软件。尽管软件验证不是此通则的主要关注点，下面的部分仍然描述了在什么情况下这些活动处于分析仪器确认的范畴内。

30、,分析仪器确认AIQ记录文件,在仪器确认过程中得到的文件应该以方便使用的方式进行保存。当一种仪器存在多个时，所有仪器通用的文件和具体对应某个仪器的文件可以分开存放。,仪器种类,现代实验室通常包括一套仪器和设备，差异从氮吹仪到复杂的自动仪器。因此，应用单一的一套原则来确认这样不同的仪器将是不科学的。使用者最有能力确立某个仪器所需要的确认程度。基于所需的程度，可以方便地将仪器分为三类：A、B、C，具体定义如下。,仪器种类,A类包括没有测量能力或通常的校准要求的标准设备，其中制造商对基本功能的标准被接受为用户需求。A类设备与用户需求的符合性可以通过肉眼观察其操作来确认，并以文件记录。此类设备的样板是

31、氮吹仪、磁力搅拌器、漩涡混合器、和离心机。,仪器种类,B类包括提供测量所得数值的标准设备和仪器，以及控制需要校准的物理参数（例如温度、压力、或流动）的设备，其中用户需求通常与制造商的功能标准和操作限度相同。B类仪器或设备对用户需求的符合性是按照该仪器或设备的标准操作程序来测定的，并在IQ和OQ中以文件记录。此类仪器的样板是天平、熔点仪、光学显微镜、酸度计、可变量移液器、折光仪、温度计、滴定仪、黏度计。此类设备的样板是马弗炉、烘箱、冰箱-冰柜、水浴锅、泵、稀释仪。,仪器种类,C类包括仪器和计算机化系统，其中对功能、操作、性能限度的用户需求针对特定的分析用途。C类仪器对用户需求的符合性通过具体的功能测试和性能测试来测定。安装这些仪器可以是一项负责的任务，并可能要求专家的协助。应该将在此文件中所描述的完全确认程序应用于这些仪器。此类仪器的样本包括下面这些：,仪器种类,原子吸收光谱仪 差示扫描量热仪 溶出度仪 电子显微镜火焰吸收光谱仪 高压液相色谱仪 质谱仪 热重分析仪密度计 二极管阵列检测器 元素分析仪气相色谱仪 红外光谱仪 近红外光谱拉曼光谱仪 紫外/可见光光谱仪电感耦合等离子发射光谱仪,