结直肠癌的辅助化疗(.04).ppt

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1、结直肠癌的辅助化疗,陈功中山大学肿瘤医院 结直肠科2011.04,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,结肠癌辅助化疗的历史简介,1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用.辅助化疗进入5-FU时代1990 术后辅

2、助化疗(5-FU+LV 或 lev)优于单纯手术19985-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须19985-FU/LV：6 个月=12 个月1998LV：高剂量=低剂量，但副作用增加1998每周方案疗效=每月方案2001FU化疗获益：老年人=年轻人20025-FU用法:输注安全性优于推注，疗效相当.辅助化疗进入后5-FU时代：伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗

3、中的应用,哪些患者群体需要辅助化疗？适应证,*SEER database OConnell J et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al.Ann Surg 2002;236:41621,5-FU为基础的辅助化疗延长了/期结肠癌的DFS,1.IMPACT Investigators.Lancet 1995;345:939442.Wolmark N et al(C-03).J Clin Oncol 1993;11:1879873.QUASAR Group.Lancet 2000

4、;355:1588964.Andr T et al.J Clin Oncol 2003;21:2896903,3年DFS(%),观察1,5-FU/大剂量 LV(Mayo)2,5-FU/l低剂量 LV(Mayo)3,LV5FU24,/期结肠癌,6 月 5-FU/LV(Mayo)1,辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关,Cill et al.J Clin Oncol 2004;22:1801,辅助化疗适应证：期化疗的争议,5年OS：78%对75%HR 0.91,95%CI,0.77-1.09,美国SEER数据库期结肠癌疗效资料,Schrag,et al.Adjuvant chemotherapy use

5、 for Medicare beneficiaries with stage II colon cancer.J Clin Oncol.2002,20:3999-4005,辅助化疗适应证：期化疗的争议,Moertel et al.J Clin Oncol 1995;2.IMPACT B2 Investigators.J Clin Oncol 19993.Benson et al.J Clin Oncol 2004;4.Mamounas et al.J Clin Oncol 1999;5.Taal et al.Br J Cancer 2001；6.Meta-analysis group.J Cl

6、in Oncol 20047.Gill et al.J Clin Oncol 2004;8.Gray RG.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246,期结肠癌的化疗获益：有争议？,2004年ASCO推荐14个试验，3732例单纯手术：1806辅助化疗：1926不含QUASAR试验期化疗无明显获益,Benson,et al.JCO 2004 22:3408-39,QUASAR试验,QUASAR Collaborative Group.Lancet 2007;370:202029,QUASAR试验,13,QUASAR Collaborative Group.Lancet

7、 2007;370:202029,QUASAR试验,OS 3.6%(95%CI 1060),死亡风险降低20%，HR 0.82(95%CI 0.700.95;p=0.008).,QUASAR Collaborative Group.Lancet 2007;370:202029,ACCENT数据：Adjuvant Colon Cancer Endpoints,18个随机期试验10个单纯手术对照19781999年入组20898例含QUASAR试验,Sargent et al.JCO.2009.27:872-7,ACCENT数据,8年OS：FU为基础的辅助化疗 vs 单纯手术,期（5.4%）,期（1

8、0.3%）,Sargent et al.JCO.2009.27:872-7,总之，支持期肠癌辅助化疗的证据越来越多；总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗的获益和风险。目前不应该争议期该不该化疗，而是应该来探讨期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：高危患者的界定：“高危”化疗疗效预测指标的研究：MMR（Mismatch Repair）,辅助化疗适应证：期化疗的争议,II期结肠癌患者:一个异质群体，部分复发转移风险高,占已诊断结肠癌患者的28%2530%的II期在5年内复发疾病谱广1IIA:T3,N0,M0IIB:T4,N0,M05年无病生存期（DFS）2IIA:6573

9、%IIB:5160%,1.AJCC Cancer Staging Manual 2002 2.Gill et al.J Clin Oncol 2004,高危患者生存差异大,Hak-Mien Quah,et al.ASCRS 2008;51:503507,1.00.80.60.40.20.0,Stage II=3.8%,“高危期”化疗获益：MOSAIC 试验5年DFS,Years,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II:83.7%vs 79.9%,HR=0.84,p=0.258Stage III:66.4%vs 58.9%HR=0.78,p=0.005高危II期：82.3%vs 74.6

10、%HR=0.72(=7.7%),Andr etal.JCO 200927:3109-16,0,1,2,3,4,5,6,Stage III=7.5%,高危II期：是否应辅助治疗?,辅助化疗可以令部分高危患者获益T4肿瘤组织学分级差(3/4级的病灶)脉管或神经浸润肿瘤周围淋巴结受累肠梗阻局部穿孔手术切缘阳性或不确定切除的淋巴结数量不足(12)术前CEA升高？MOSAIC是迄今为止唯一一个按“高危因素”分层的辅助化疗RCT高危期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近期无高危因素的期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益,期辅助化疗疗效预测指标：MMR,MMR（mismatch repair，错配修复）,dMMR

11、=MSI-H/MLH1或MSH2缺失,pMMR=MSS/MSI-L或正常的蛋白表达,辅助化疗疗效预测指标：Mismatch Repair(MMR),Imai and Yamamoto.Carcinogenesis 2008Umetani,Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al.Modern Pathology(2006)19,1414-1420,dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白表达,MSI:5-FU辅助化疗疗效预测指标,h-MSI,MSSL-MSI,Ribic et al.NEJM.2003;3

12、49:247-57,MSI：5-FU有伤害,MSS：5-FU能获益,MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标,Sargent,et al.ASCO 2008,dMMR=MSI-H/MLH1或MSH2缺失,pMMR=MSS/MSI-L或正常的蛋白表达,MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标,经治的(N=512),未治的(N=515),MMR状态下的DFS,Sargent,et al.ASCO 2008,MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标,dMMR状态分层的DFS,期(N=102),(N=63),Sargent,et al.ASCO 2008,MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标,pMMR状态分层的DFS,期(N=4

13、28),(N=434),Sargent,et al.ASCO 2008,Jover et al.EU J CANCER.2009;45:365373,Sargent,et al.ASCO 2008,MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标,结论,MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益；期化疗后DFS更差；,临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的期患者，均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。,2010版NCCN指南推荐,化疗适应证：NCCN指南的推荐,期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，

14、只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。,化疗适应证：NCCN指南的推荐,期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗。,化疗适应证：期的风险评估,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,结直肠癌化疗的有效药物和方案,基础药物及方案（过去的标准）：药物：5-FU/LV方案：5-FU/LV(Mayo)5-FU/LV(RosswellPark)新型药物及化疗方案5-FU/LV：输注伊立替康奥沙利铂卡培他滨,结肠癌新型辅助化疗方案的研究

15、,主要研究终点:DFS 优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周,奥沙利铂方案的研究：MOSAIC和NSABP C-07,FOLFOX4,LV5FU2,R,/例结肠癌N=2246R0切除术后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),R,/例结肠癌N=2492R0切除术后,Andr et al.NEJM 2004Wolmark et al.ASCO 2005;Abstract LBA3500,MOSAIC,NSABP C-07,无瘤生存,de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-07,Wolmark ASCO 08,死亡风险降低15%,总生存,de G

16、ramont ASCO 07,p=0.06HR:0.85 0.72 1.01,FLOX FULV,1,2,5,3,4,6,7,MOSAIC,NSABP C-07,de Gramont ASCO 07,Wolmark ASCO 08,Saltz et al.JCO 2007 2.Van Cutsem et al.JCO 2009;3.Ychou et al.Ann Oncol 2009,NR=not reported,联合伊立替康的方案:均无生存获益,结肠癌辅助化疗的联合方案:DFS优势,首要研究终点:DFS的等效性,推注 5-FU/LV5-FU 425mg/m2+LV 20mg/m2 d15

17、q4w,Xeloda1 250mg/m2 bid d114 q3w,Dukes C患者术后 8 周,Scheithauer W et al.Ann Oncol 2003;14:173543,n=1 004,n=983,随机,卡培他滨方案的研究：X-ACT,Twelves C,et al.ASCO GI 2008.Abstract 274.,01 2 3 4 5 6 7 8,年,1.00.80.60.4,HR=0.88(95%CI 0.77-1.01)p=0.0682,卡培他滨(n=1004)5-FU/LV(n=983),5-年DFS(%)60.856.7,5-年OS(%)71.468.4,HR

18、=0.86(95%CI 0.74-1.01)p=0.0600,年,0 1 2 3 4 5 6 7 8,1.00.80.60.4,X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,4.1%,3.1%,HR and 95%CI,0.0212,0.4,0.6,0.8,1,2,0.2,因素,p-值,年龄(vs 65 岁),0.6043,性别(女 vs 男),0.0005,基线 CEA(vs 正常值上限),0.0001,区域淋巴结状态(PN1 vs PN0,PN2,PNx),0.0001,手术到随机化时间(天),0.4166,总体疗效(Xeloda vs 5-FU/LV),欧盟2008年4月批准说

19、明书上注明xeloda具有生存优势,Xeloda SPC,X-ACT 多元分析:Xeloda具有更优的DFS,HR and 95%CI,0.0203,0.4,0.6,0.8,1,0.2,年龄(vs 65 岁),0.0238,性别(女 vs 男),0.0018,基线CEA(vs 正常值上限),0.0001,区域淋巴结状态(PN1 vs PN0,PN2,PNx),0.0001,手术到随机化时间(天),0.2418,总体疗效(Xeloda vs 5-FU/LV),Twelves et al.ASCO GI 2008,欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势,因素,p-值,2,Xel

20、oda SPC,X-ACT 多元分析:Xeloda具有更优的OS,卡培他滨方案的研究：XELOXA（NO16968）,辅助化疗中使用XELOX的理念,Xeloda 疗效至少等于甚至优于5-FU/LV 1FOLFOX 在III期疾病的辅助化疗疗效优于5-FU/LV 2,3XELOX对晚期疾病的疗效与FOLFOX 相当4,5,1.Twelves et al.ASCO GI 2008;2.Cassidy et al.ASCO GI 20083.Rothenberg et al.Ann Oncol 2008;4.Andre et al.JCO 2009;5.Wolmark et al.ASCO 200

21、8,因此，开展XELOX用于辅助化疗的研究合乎逻辑!,Xeloda/Oxaliplatin:肿瘤模型提示优越的协同作用,对照XelodaOxaliplatinXELOX,1,药物治疗后的时间,肿瘤移植物体积(cm3),10510.50.1,Cassidy et al.JCO 2004,11,21,31,41,51,p0.05 vs 两个单药治疗组,未曾接受放化疗III期 结肠癌 术后8 周 N=1886,主要研究终点:DFS的优效性次要终点:RFS,OS,耐受性,n=944,n=942,RANDO MISATION,推注 5-FU/LV(6 月)Mayo Clinic n=664或Roswel

22、l Park n=278,XELOX(6 月)Xeloda 1000mg/m2 bid d114 oxaliplatin130mg/m2 d1 q3w8 周期,XELOX辅助化疗:NO16968(XELOXA),Schmoll et al.JCO 2007Haller et al.ESMO/ECCO 2009,16968试验达到主要终点:XELOX具有更优的DFS,HR=0.80(95%CI:0.690.93)p=0.0045,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,年,ITT 人群,Haller et al.ESMO/ECCO 2009,XELOX,5-F

23、U/LV,XELOX带来的生存获益得到维持并岁时间推移而增加,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,年,3年DFS改善:4.5%,XELOX,5-FU/LV,3-年DFS,ITT 人群,Haller et al.ESMO/ECCO 2009,70.9%68.4%,66.5%62.3%,4-年DFS,4DFS改善:6.1%,5-年DFS,59.8%,66.1%,5年DFS改善:6.3%,16968：XELOX具有更优OS的趋势,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX,5-FU/LV,5年OS改善:3.4%,HR

24、=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486,年,77.6%,5-年 OS,74.2%,ITT 人群,Haller et al.ESMO/ECCO 2009,年,MOSAIC 与 XELOXA：III期疾病OS的交叉对比,ITT 人群,1.Haller et al.ESMO/ECCO 20092.Andr et al.JCO 2009,年,*中位随访:57.0月*中位随访:81.9 月ITT 人群,MOSAIC 与 XELOXA：III期疾病OS的交叉对比,1.Haller et al.ESMO/ECCO 20092.Andr et al.JCO 2009,与5-FU/LV相比，

25、XELOX 显著改善 DFS 和RFS与5-FU/LV相比，有更优OS的趋势临床试验交叉对比结果表明XELOX与FOLFOX具有相似的 DFS 和OS获益 XELOX已经成为III期结肠癌辅助治疗的一种新的、甚至是标准方案.2011版NCCN指南推荐XELOX用于期结肠癌术后辅助化疗。,XELOX:结肠癌辅助化疗的新标准,FOLFOX:首选;FLOX:1类;XELOX:2A类;,XELOX:结肠癌辅助化疗的新标准,结肠癌辅助化疗的安全性问题,5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱：持续静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，但会增加HFS；口服给药安全性与持续输注相当。

26、,结肠癌辅助化疗的安全性问题,联合化疗毒性单药化疗尽量避免毒性的叠加,交叉比较*未报道,结肠癌辅助化疗的安全性：3种含奥沙利铂方案的毒性比较,结肠癌辅助化疗：NCCN推荐的常用方案,2010版推荐不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代；不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2；2011版已经推荐XELOX鉴于经济原因，口服UFT/FT-207仍可作为我国部分地区的选择；,结肠癌辅助化疗的常用方案,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药

27、物在辅助化疗中的应用,辅助化疗的时机及疗程,术后辅助化疗的时机：绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗不要超过8周瑞典临床试验提示8周才开始AT的期结肠癌生存与单纯观察组相似，预后不良1英国SAFFA(Short Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Study)试验结果也类2辅助化疗的疗程：目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月（如直肠癌术前新辅助CRT、可切除转移瘤新辅助化疗等）缩短疗程的AT可增加依从性，减少毒性，但对疗效的影响尚不清楚SAFFA：3个月的5-FU PVI疗效与6个月推注5-FU

28、/LV相当4个月可能是底线：中大肿瘤医院资料3；,1.Glimelius,et al.Eur J Cancer 2003,1.2.Chau,et al.Ann Oncol 2005,16.3.邱妙珍,徐瑞华等.癌症;2009;28(07),讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,直肠癌辅助化疗问题,术前治疗优势耐受性好、毒性小显著增加局部进展期直肠癌的局控率，减少局部复发如考虑同期放化疗时，均应选择术前而不是术后术前同期放化

29、疗的标准化疗仍然是氟尿嘧啶单药（5-FU或卡培他滨）含奥沙利铂的方案值得研究：改善OS？术后化疗：等同于结肠癌，接受术前治疗者可缩短疗程围手术期治疗总疗程为期6个月,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,老年人的辅助化疗,mCRC：老年人的疗效Folprecht,JCO 2008.N=2,692（22%70岁）4个含伊立替康化疗方案的试验结果表明70以上老年人与年轻人对含伊立替康的辅助化疗疗效和毒性相似Goldberg,J

30、CO 2006.N=3,472（22%70岁）4个含奥沙利铂化疗方案的试验老年人与年轻人的疗效相似，毒性也无明显增加,Folprecht,etal.J Clin Oncol 2008;26:1443-51Goldberg,et al.J Clin Oncol 2006;24:4085-91,辅助化疗：老年人的疗效Sargent,NEJM 2001.N=3,351(15%70岁)7个试验，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术结果：年龄与疗效间无明显关系,老年人的辅助化疗,Sargent,etal.NEJM,2001;345:1091-7,老年人的辅助化疗：,Jackson McCleary,e

31、t al.ASCO 2009.Ab.4010,ACCENT数据6个试验，12,669例，17%70岁辅助治疗新方案 vs 5-FU/LV,老年人辅助化疗：ACCENT结果,ACCENT：可能的原因,MOSAIC:不同年龄患者的DFS,MOSAIC 最终结果 FOLFOX4 vs.LV5FU2的疗效优势并未在年龄65 岁的患者身上体现,Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:31093116,NO16968 基于年龄的DFS亚组分析,ITT人群,Haller,et al.ASCO GI 2010,NO16968基于年龄的OS亚组分析,ITT 人群,Haller,et al

32、.ASCO GI 2010,16968与ACCENT分析的比较,*值 1 奥沙利铂治疗组获益 vs.5-FU/LV.奥沙利铂治疗方案数据.,Haller,et al.ASCO GI 2010,老年人辅助化疗：16968结论,XELOX的治疗优势在年龄65和70 岁的患者中保持不变。尽管缩减治疗时间和降低剂量强度，XELOX有效性在符合入组条件的老年亚组中依然得到证实。这些发现明显不同于MOSAIC研究和ACCENT分析中的发现，尚不能确定是否是FOLFOX方案或oxaliplatin特有的；原因还有待探究。现在的分析结果支持XELOX治疗III期结肠癌患者；单独的年龄因素不应影响医生做出临床治

33、疗决定。,2010 ASCOMOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand,et al.ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand,et al.ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand,et al.ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand,et al.ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand,et al.ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析 结论,Tournigand,et al.A

34、SCO 2010 Ab 3522,NO16968：2010 ASCO更新 DFS,Haller,et al.ASCO 2010 Ab 3521,NO16968：2010 ASCO更新 OS,Haller,et al.ASCO 2010 Ab 3521,NO16968：2010 ASCO更新 RFS,Haller,et al.ASCO 2010 Ab 3521,ACCENT/NO16968比较：2010 ASCO更新,Haller,et al.ASCO 2010 Ab 3521,NO16968：2010 ASCO更新 安全性,Haller,et al.ASCO 2010 Ab 3521,NO16

35、968：2010 ASCO更新 结论,Haller,et al.ASCO 2010 Ab 3521,老年人辅助化疗：小结,在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用FOLFOX还是使用XELOX）确实值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪

36、些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,靶向治疗：正在进行的辅助化疗试验,目前尚无证据支持在辅助化疗中使用靶向药物,NO147:Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts,et al.ASCO 2010 Ab#3507,NO147:Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts,et al.ASCO 2010 Ab#3507,NO147:Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts,et al.ASCO 2010 Ab#350

37、7,NO147:Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts,et al.ASCO 2010 Ab#3507,NO147:Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts,et al.ASCO 2010 Ab#3507,抗EGFR治疗在AT中的价值：错误的标靶？！,早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病；Cetuximab对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于期疾病；CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶,Weiner.ASCO 2010.Discussion,细胞进入EMT状态时，EGFR还是靶点吗?,上皮,EMT,药物治疗靶点,贝伐

38、单抗的辅助化疗试验：AVANT,De Gramont A,et al.2011 ASCO GI Abstract 362.,主要终点(仅III期患者)：DFS:FOLFOX4+贝伐 vs.FOLFOX4DFS:XELOX+贝伐 vs.FOLFOX4次要终点：OS安全性FOLFOX4/XELOX+贝伐的非劣效性,结果：与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结肠癌DFS,De Gramont A,et al.2011 ASCO GI Abstract 362.,结果：与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结肠癌OS,De Gramont A,et al.2011 ASCO GI Abstract 362.,ITT

39、 III期患者,III期患者疗效结果汇总：联合贝伐单抗无获益,*因DFS的总体研究假说未被拒绝，因此所有后续分析仅为探索性质,De Gramont A,et al.2011 ASCO GI Abstract 362.,全组贝伐单抗相关的不良事件,De Gramont A,et al.2011 ASCO GI Abstract 362.,最开始服药至最后次服药后183天间发生的不良事件,奥沙利铂联合贝伐单抗后存在反弹效应？,DFSHR FOLFOX-bev 1.17(0.98，1.39)(3年DFS：73%)HR XELOX-bev 1.07(0.9，1.28)(3年DFS：75%)NSABP-

40、08研究，III期患者：3年DFS 74%vs.72%FOLFOX-Bev、XELOX-Bev与FOLFOX三组间无差别与C-08研究相似，AVANT研究中1年DFS有利于贝伐单抗，但1年后不存在2年、2.5年和3年DFS：提示贝伐单抗有反弹效应？,Bendell J.Discussant at 2011 ASCO-GI.,AVANT/NSABP C-08：13年间发生了什么？,两项研究化疗+贝伐单抗的治疗均为24周，贝伐单抗维持治疗也均为24周，患者总结接受贝伐单抗48周(1年),Bendell J.Discussant at 2011 ASCO-GI.,AVANT:研究小结与结论,在FOLFOX与XELOX基础上增加贝伐单抗辅助治疗III期结肠癌患者不能延长数值上有利于单纯辅助化疗组中期分析的OS数据提示贝伐单抗组可能有害，连续的随访仍在进行中贝伐单抗的治疗效应并不随时间而一致1年内有一过性的治疗优势效应(与NSABPC-08研究一致)1年后的治疗效应变得不佳(与NSABPC-08研究相悖),De Gramont A,et al.2011 ASCO GI Abstract 362.,靶向治疗：正在进行的辅助化疗试验,目前尚无证据支持在辅助化疗中使用靶向药物,结肠癌辅助化疗临床决策一览,谢谢,