化学药品标准提高的价值和策略.ppt

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1、1,化学药品标准提高的价值和策略,2010.08,主要内容,一、化学药品标准提高状况；二、化学药品标准提高研究体系；三、化学药品标准提高的价值；四、策略与展望,化学药品标准提高状况,化学药品标准提高现状2007年：列入第一批化学药品注射剂质量标准提高品种共460个；2008年：2010年版药典二部标准提高品种共1830个，其中新增330个，修订1500个。2009年：化学药品标准提高品种620个。2010年：化学药品标准提高品种620个。,标准提高的作用独家生产：技术壁垒多家生产：技术门槛,至关重要的态度及理念被动接受？主动出击？,例如：氯膦酸二钠注射液 进口药品注册标准JX20060101中

2、控制的4个主要杂质 有关物质F(二氯甲基)膦酸二钠盐，(Dichlormomethyl)phosphonic acid,dissodium salt;有关物质I(磷酸，phosphonic acid);有关物质G(二氯次甲基)二膦酸单异丙基酯二钠盐，(Dichlormomethylene)bisphosphonic acid,monoisopropyl ester，dissodium salt;有关物质K(羰基)二膦酸四钠盐，(Carbonyl)bisphosphonic acid,Tetrasodium salt,2010版杂质控制：氯化物、亚磷酸、磷酸。标准提高方向：氯膦酸二钠对热比较敏感

3、，加热破坏后，相对保留时间约0.37的杂质含量明显增加，可列入系统适用性要求。其他氯膦酸盐类杂质；,例如:西咪替丁 晶型概况 存在A、B、C、D四种晶型，A、B和D型为无水物，C型为一水合物，C型失去结晶水后转变为A型，在三个无水物晶型中，A型的热稳定性最好,工艺概况 B晶型或AB混合晶型的合成工艺：国内的合成工艺中，有的企业用4-甲基咪唑作为起始原料，通过一缩反应和二缩反应合成二缩物，经胺化、制得西咪替丁粗品；但大部分企业直接用二缩物作为起始原料，通过一步胺化反应制得西咪替丁粗品；大部分企业用水精制粗品，制得B晶型产品，少数企业在胺化和精制过程中加入适量的乙醇，便得AB混晶。,工艺概况国内的

4、A晶生产企业，其工艺均是以B晶或AB晶为原料，用无水乙醇再精制结晶、离心分离、干燥后，得到A晶型的西咪替丁。推论A晶型是在B晶型或AB混晶的基础上重结晶而得，其有关物质等纯度指标应优于B晶或AB混晶。,色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（240：760）（每1000ml中含磷酸0.3ml及已烷磺酸钠0.94g）为流动相；检测波长为220nm。取本品约40mg，置100ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液10ml，水浴加热2分钟，放冷，加1mol/L氢氧化钠溶液10ml中和后，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20l注入液相色谱仪，记录色谱图，酰胺类似物对西咪替丁的相对保

5、留时间约为2.0，与西咪替丁峰的分离度应大于8.0。测定法 取本品适量，加流动相制成每1ml 中含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释成每1ml 中含2g 和0.2g的对照溶液（1）和（2）。取对照溶液（2）20l，注入液相色谱仪，西咪替丁峰应能有效检出；精密量取供试品溶液和对照溶液（1）各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液（1）的主峰面积的0.4倍（0.2%）；杂质总峰面积不得大于对照溶液（1）主峰面积的2倍（1.0%）。供试品溶液中任何小于对照溶液（2）主峰面积0.5倍的峰

6、可忽略不计。,化学药品标准提高研究体系,品种的开发筛选 品种开发设计品种过程控制品种终端控制,品种的开发筛选合成新的先导化合物、筛选（体内外）具有生物活性的先导化合物、进行物理化学定性。开发阶段：主要关注新的先导物的安全/毒性和有效性，以及制剂的相应的性质。治疗的目的 寻找先导化合物 优化先导化合物 研制候选药物 新药物,品种开发设计前景评估：,药物对机体的作用：生产药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用。,决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性,机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质,主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的

7、理化性质，结构特异性不强,品种过程控制,技术参数,管理参数,管理参数,技术参数,技术参数控制关键点：原料精选及优化：合成过程及条件；杂质谱及控制杂质水平；关键中间体的杂质谱及控制水平；合成/分离/纯化过程（应考虑晶型转化问题）质量标准的建立：关键中间产物标准的建立；成品标准的建立；辅料标准的建立；标准物质的制备：首次标准物质的制备，一般在实验室规模下进行，使用纯的起始物，优质试剂和溶剂，获得最高纯度的物质。,品种终端控制,标准研究体系的核心内容工艺水平；质量标准；质量评价；,如何评价药品质量：了解该类药物的研究发展进程，清楚具体药物的性质和特征，判断质量控制的关键点，设计评价方案，拟定采用的分析技术进行评价。了解国内外同品种的质量及质量控制标准状况，有条件时与原研产品进行质量对比性评价。了解产品的生产工艺、生产过程控制情况，对质量评价至关重要。根据产品剂型的特点，设计评价项目。,药品质量是设计出来的药品质量是生产出来的药品质量是检验出来的药品质量是评价出来的,化学药品标准提高的价值,政策支持（单独定价、差别定价）市场份额（技术就是生产力）核心竞争力行业龙头,案例,兰索拉唑工艺及质量关键点：水分；有关物质；,案例,兰索拉唑制剂工艺及质量关键点：释放度有关物质,策略与展望,联合科研机构提高工艺水平联合药检机构提高质量标准结合新技术提高生产力契合政策导向主动作为,谢谢,