抗凝药发展进程精要.ppt

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1、抗凝药物的发展进程,a a a a Ca2+a Ca2+a(凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白,内在凝血途径,外在凝血途径,凝血途径,抗凝药物的发展简史,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素(凝血酶间接抑制剂),1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直

2、接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,30年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,大学生McLean J发现的普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系，1937年由加拿大Best C H 与Murray G首次应用于临床。,6,普通肝素并非临床

3、的最佳选择,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,华法林,1、华法林为维生素拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下

4、羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。,凝血因子、,吸收完全，起效、作用时间可预测,用药4-5天达最大疗效，停药5-7天作用消失,华法林（维生素K拮抗剂）,适应症,房颤心瓣膜置换术后心肌梗死合并巨大室壁瘤静脉血栓栓塞症,适应症,INR目标值下限，增加1/4片，3d内复查,该日停药次日复查若仍3.0继续停药,无出血

5、停药，口服维生素K 3-5mg次日复查,停药，口服维生素K 1-2.5mg，次日复查,停药，静推维生素K5mg和/或静滴新鲜冰冻血浆，次日复查,华法林剂量调整,INR值,初始剂量1.5-3mg,治疗剂量范围窄,起效/停药可逆性慢,需要监测,高出血率,药物和食物相互反应,主要副作用是出血泌尿道、胃肠道、脑出血 轻则停药自行恢复 重则应注入维生素K1 必要时输新鲜血浆,华法林应用率低的原因,出血,血栓,草药,西药,影响华法林作用的因素（药物）,广谱抗生素阿司匹林对乙酰氨基酚地尔硫卓胺碘酮他汀类,利福平巴比妥类消胆胺利巴韦林卡马西平螺内酯维生素k,当归银杏丹参,人参连翘,疾病,饮食,影响华法林的作用

6、因素(非药物),粘液水肿,腹泻呕吐心衰甲减,菠菜白菜韭菜青椒西兰花甘蓝绿茶猪肝,注意事项,慎用,禁用,妊娠,严重的肝肾功能损害,出血倾向,华法林使用注意事项,围手术期 或 外伤,活动性消化性溃疡,中重度高血压（血压大160/100mmHg）,华法林并非临床的最佳选择,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,8

7、0年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,低分子质量肝素,1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强

8、。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。,分子量5400以上才具有抗IIa活性,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：

9、抗IIa=24:1),低分子肝素抗凝机制,21,低分子肝素并非临床的最佳选择,小结一,1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。,临床急需新型、口服抗凝药物,小结二,1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对话”因素，以及反应“交叉点”a因子、a因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点。2、全球较大规模公司19792010年以a、a因

10、子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的a因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司的a因子抑制剂专利分别达 110、90个。,理想抗凝药物的特点,口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,组织因子,内源性凝血途径,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服

11、直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,90年代水蛭素进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,水蛭素类,1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。2、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。3、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。,比伐卢定,1、由Medici

12、nes公司研发，2000年12月15日FDA 批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质量2180。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药 1520 min后出现浓度高峰，半衰期为25min。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。,水蛭素改构重组体,又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰期短。对水蛭素的改构重组主要侧重3个方面：1)延长半衰期。2)具有抗凝、溶栓双功能。3)增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反应。,阿加曲班（Argatroban）,1、一种水蛭素融合蛋白

13、，是可逆的凝血酶直接抑制剂2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。3、通过静脉注射，血浆半衰期为 3045 min，需根据凝血酶原时间测定值（维持在正常值的 1.52.5倍）进行用药剂量调整。4、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症患者。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,

14、X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,组织因子,内源性凝血途径,磺达肝癸钠,抗凝血酶III,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,磺达肝奎钠分子量1728d只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,磺达肝癸钠,1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相

15、对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。2、属人工合成的特异性活化a因子抑制物，为a因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-因子结合，使AT-中和已激活的a因子的作用增强约300 倍，从而起到抑制a因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-得到充分利用有关。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。,ATIII+Xa+II

16、a(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接IIa抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2004年希美加群进入临床,IIa,静脉直接IIa抑制剂,1990s,2006年因为肝脏毒性而撤市,2008年达比加群 直接IIa抑制剂,达比加群Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,达比加群(Dabigatran

17、),一个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物，无需注射皮下注射剂量确定，患者无需接受凝血监测较少发生药物相互作用与华法林相比：高剂量达比加群能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，低剂量达比加群与华法林相当大出血事件发生率与华法林相比相对较低；研究显示达比加群发生心力衰竭的比例高于华法林。因此，在心力衰竭病人应慎用不便利性：每日服药2次；无解毒剂：无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,198

18、0s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班Rivaroxaban,利伐沙班直接Xa因子抑制剂,利伐沙班：全球第一个口服直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，

19、不会影响止血过程,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子与利伐沙班的复合物,利伐沙班具有可预测的药代动力学性质,生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测,42,主要疗效终点:卒中或全身性栓塞次要疗效终点：卒中、全身性栓塞、血管性死亡的复合终点；卒中、全身性栓塞

20、、血管性死亡及心肌梗死的复合终点；以及复合终点的单个成分主要安全性终点：大出血及临床相关非大出血的复合终点,随机、双盲、双模拟，事件驱动性国际多中心大型临床研究，全球45个国家和地区、1178 个研究中心，14,264例患者参与，37个中国中心参与,利伐沙班有效性及安全性得到ROCKET AF研究验证,利伐沙班治疗期间较华法林显著降低卒中或全身性栓塞事件达21%,治疗期间分析，拜瑞妥组和华法林组事件率分别为1.7%/年和2.2%/年，HR=0.79(0.650.95)，优效性分析P值=0.02,利伐沙班显著降低重要器官出血、颅内出血、致死性出血,ROCKET AF研究治疗期间拜瑞妥组（n=71

21、11）与华法林组（n=7125）:重要器官出血（91例vs.133例），颅内出血（55例vs.84例），致死性出血（27例vs.55例）,主要安全性终点是大出血及临床相关的非大出血的复合终点。与华法林相比，无显著差异。,利伐沙班有效保护肾功能不全患者,ROCKET AF纳入中度肾功能不全（CrCl30-49 ml/min）患者中使用拜瑞妥为15mg，患者数为1474例，华法林组患者1476例，中度肾功能不全亚组患者年龄更大（平均79岁）且存在更高的出血事件发生率（与研究药物无关）,疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法

22、林在意向治疗分析人群中，结果的趋势相似安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组颅内出血、重要器官出血及致死性出血更少结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物,ROCKET-AF总结,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,NOACs（新型口服抗凝药）特性,Xa,IIa,TF/VIIa,IX,IXa,VIIIa,Va,阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（Edoxaban）,X,纤维蛋白原,纤维蛋白,达比加群（Dabigatran）,II,华法林（Wafarin）

23、,NOACs是针对特异性凝血因子的药物,与华法林比较NOACs的优势和劣势,最新房颤指南对NOACs的评价,2014 AHA/ACC/HRS房颤指南对NOACs的评价,首次将达比加群、利伐沙班、阿哌沙班作为NVAF血栓栓塞高危患者I类推荐,中重度肾功能不全的高危患者，应用NOACs需减量,NOACs不推荐用于终末肾衰竭或血液透析患者，对机械瓣膜病患者可能有害,Circulation.2014Apr 10,冠心病合并房颤的长期抗栓治疗,*首选氯吡格雷；*首选华法林（INR2-2.5）,NOACs的风险管理,治疗前准备,随访 所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访 临床常规随访项目包括依从性、

24、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可以随时随访,总原则：预防出血事件！,NOACs的药物转换,原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险,肾功能不全患者NOACs剂量推荐,需评估CKD患者卒中和出血风险，至少1年监测一次肾功能 NOACs不适用于透析治疗的房颤患者。CrCl60ml/min：1年随访一次；30ml/minCrCl60ml/min：6个月随访一次；CrCl30ml/min：3个月随访一次,NOACs停药和重启时间,经导管射频消融：术前12-24小时停用NOACs，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOACs。急诊外科：应停用NOACs，若手术可以推迟，至少在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性。,出血并发症的处理,PCC:凝血酶原复合体浓缩物；rFVIIa:重组活化VII因子*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验,总结展望,新型口服抗凝药的出现将给房颤卒中预防带来新的选择，但尚不能完全取代华法林，需要更多临床试验支持.,