ACS抗凝治疗新进展与中国专家共识完善版.ppt

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1、ACS抗凝治疗新进展/依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国专家共识,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,UK,USA,Japan,英美日 35-54岁男性冠心病死亡率变化趋势图,Annual deaths per 1000 years,年份,China,据 Ford.SR等 2007 的研究在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中治疗（尤其是ACS治疗）的进步占 30%40%冠心病一级和二级预防的进步占 40%60%,ACS,对医生是挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21

2、,24,27,30,33,1986年,死亡率（%）,GISSI-1溶拴 n=5,852,ASSENT-4直接PCI,APEX-MI直接 PCI,2006年,CCU之前时代,CCU时代,n=838,n=2,885,再灌注时代 20年,卧床休息,除颤血流动力学监测-受体阻滞剂,70%,2026年,1.2%,70%,未来20年,?,ACS,对患者是灾难,Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.,治疗 ACS,我们能作什么？充分用好证明有效的治疗手段！,Anti-ischaemic agents-Beta blockers-nitrates-CCBA

3、nti coagulants UFH-LMWHs Fondaparinux BivalirudinAnti-platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitorsreperfusion strategy-fibrinolytic-Revascularisation,ACS 患者：抗不抗凝，结果不一样,抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA 指南UA/NSTEMI 200

4、7STEMI 2008,ACCP VIII 指南 2008,PCI 指南ESC 2008ACC/AHA 2007,ESC 指南NSTE-ACS 2007,我国ACS抗凝治疗现状,低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%,ShuZheng Lu,et al.GRACE Investigators 2005.ESC poster.,核心专家团：23位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍 勇，李小鹰，何 奔，万 征，李 凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安，陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑 杨，于波,李 广 镰,一、新的指南/共识对 LMWH的建

5、议,3,LMWH 在抗凝治疗中的地位上升,依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用,依诺肝素作为LMWH的代表得到确认,1,2,普通肝素与低分子肝素的分子结构差异,普通肝素的分子链通常在18个糖单位以上，同时具有灭活IIa和Xa的作用,低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小，故引起aPTT延长程度较轻,LMWH优于UFH的药效学特性,1.S Mousa and B Kaiser.Drugs of the Future 2004;29(7):751-766.2.Q Tobu,et al.Thrombosis Haemostasis 2005;11(1):3

6、7-47.3.Greinacher A.Haemostasis and Thrombosis,2006,35(1-2):37-45.4.Mirshahi M,Soria J,Neuhart E,et al.Haemostasis 1988;18 Suppl.3:Res 1992;65:187-91 3-15.,生物利用度较高，90%，而UFH皮下注射仅30%,，不需要定期监测抗凝强度,30天死亡率 1年死亡率治疗 病人数 未校正%校正RR P 未校正%校正RR P14天内无PCI无肝素 30213 15.6 1 1 29.9 1 1UFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.

7、88 0.001LMWH 26619 8.7 0.72 0.001 19.2 0.84 0.00114天内行PCI无肝素 5441 3.6 1 1 6.0 1 1UFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58LMWH 9819 2.2 0.66 0.001 4.3 0.80 0.0041995-2003年，瑞士72家医院收治 NSTEMI 病人61335例；是否接受14天内PCI术、是否应用UFH/LMWH 分组，统计30天和1年死亡率LMWH可改善早期PCI病人的存活率，对早期保守治疗者，两种肝素均有效,指南与实践-NSTEMI-U.Stenestrand,et a

8、l.ACC,2005,I IIa IIb III,A,初始的抗凝治疗：LMWH or UFH保守治疗患者：伊诺肝素（用8天或住院期）或 UFH（48小时）有创性治疗：伊诺肝素 或UFH 有很强的支持证据.,A,A,ACC/AHA UA/NSTEMI 指南2002年/2007年对比,A,A,初始的抗凝治疗：LMWH or UFH除非计划在24小时内作 CABG，Enoxaparin is preferable to UFH unless,I IIa IIb III,A,因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议予非UFH抗凝治疗方案 依诺肝素:75岁,初始治疗:30mg静

9、推,15min后1.0mg/kg,皮下.q12h；75岁，不予静推用药，0.75mg/kg,皮下给药.q.12h；无论年龄多少，肌酐清除率30ml/min，皮下给药.1.0mg/kg/24h 在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药8h，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给药时间为812h，额外给 予依诺肝素0.3mg/kg.iv。,A,B,2004年/2007年 ACC/AHA STEMI 指南,B,B,75岁、无严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH可作为替代UFH 的可接受的辅助治疗选择。依诺肝素联合全剂量替奈普酶是75岁患者中

10、应用最为广泛的研究治疗方案对于75岁接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH 的辅助治疗方案。对于75岁但存在严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。,B,不论是STEMI,还是NSTE-ACS 的抗凝治疗LMWH（依诺肝素）的地位越来越高，均为 I 级推荐其在ACS 抗凝治疗中取代 UFH 的趋势已越来越明显,一、新的指南/共识对 LMWH的建议,3,LMWH 在抗凝治疗中的地位上升,依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用,依诺肝素作为LMWH的代表得到确认,1,2,三种低分子肝素的药代和药理学特性,依诺肝素、法安明（达肝素）、速碧林（那屈肝素）产品说

11、明书,与其他低分子肝素相比，依诺肝素具有更强和更长的抗Xa作用,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期(h),NS2,P0.052,P0.052,依诺肝素 40 mg(4,000 IU anti-Xa),1.Collignon F,et al.Thromb Haemost 1995;73:2-122.Eriksson BI,et al.Thromb Haemost.1995;73:398-401,依诺肝素：抗Xa活性-死亡率的联系,抗Xa活性(IU/mL),Montalescot G,et al.Circulation.2004;27;110:392.,LMWH in ACS,FR

12、AMIBIOMACS IIHART IIASSENT PLUSAMI SKASSENT IIIENTIRE/TIMI 23ASSENT III Plus ExTRACT-TIMI 25TETAMI,STEMI,FRIC FRISC FRAXIS FRISC II ESSENCE TIMI 11 B ACUTE II NICE 3 INTERACT A to Z SYNERGY,UA/NSTEMI,不同的 LMWH，不同的研究方向依诺肝素的试验证据最多,依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多，成为ACS抗凝治疗的“专家”,与其它 LMWH 相比，仅依诺肝素治疗ACS患者显示比 UFH 更

13、优的疗效,三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血需要血运重建,天数,Braunwald et al.J Am Coll Cardiol.2002 Oct 2;40(7):1366-74,依诺肝素在ACS抗凝治疗中的地位,患者比例（%）,1年死亡/心肌梗死/心绞痛,UFH,依诺肝素,P=0.022,Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000;36:693-8.,ESSENCE：NSTE-ACS 保守治疗中依诺肝素的短期和长期获益显著优于UFH,30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛）,依诺肝素应用于NSTE-ACS荟萃分析,依诺肝素在NSTE-ACS保守治疗领域

14、得到权威指南推荐,从指南可以看出:在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中，LMWH 的推荐仅限于依诺肝素 对 NSTE-ACS 的保守治疗病人，依诺肝素能降低ACS患者的 死亡/再梗相对风险 10%以上,在非紧急情况下、包括早期介入和保守治疗策略，Enoxparin 推荐用于出血风险较低者,在48个国家 20 479例 STEMI病人中，与 UFH 相比，依诺肝素显著降低主要终点事件相对风险17，且优势在早期48小时即显出来,ExTRACT-TIMI 25：在STEMI患者的溶栓治疗中依诺肝素降低复合终点优于普通肝素,2006年3月ACC年会,与UFH相比，每1000例接受依诺肝素治疗的患者,多

15、减少各种缺血事件28次，仅增加4次非致死性出血风险,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件/1000 患者,非致死性心梗,紧急血运重建,死亡,TIMI 严重出血(非致死),(非致死性颅内出血无升高),ExTRACTTIMI25研究结果：综合效益,Murphy SA,et al.Eur Heart J.Epub 2007 Jun 28.,STEMI荟萃分析：依诺肝素的临床净获益大于普通肝素,依诺肝素在STEMI的溶栓治疗领域得到权威指南推荐,依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用,20151050,（天）,累积或者比例（%）,0,5,10,15,20,25,30,UFH,

16、依诺肝素,HR=0.80995%CI:0.702,0.933,15.6,12.8,P=0.0029RRR=17.9%,Ferguson JJ,et al.JAMA.2004;292:45-54.,SYNERGY研究：依诺肝素连续治疗可显著降低NSTE-ACS 患者 30天死亡和心梗风险达17.9%,两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致,ExTRACT-TIMI25 PCI亚组：较普通肝素显著降低死亡和心梗再发的风险23,C.Michael Gibson,Sabina A.Murphy,

17、Gilles Montalescot,et al.JACC.2007;49(23):2238-46.,23%,STEEPLE研究：依诺肝素用于择期PCI术中可显著降低出血风险,Gilles Montales,Harvey D.White,Richard Gallo,et al.N Engl J Med.2006;355:1006-17.,P=0.001,P=0.051,P=0.004,P=0.007,-57%,P=0.30,P=0.53,意向治疗人群(N=3,528),I IIa IIb III,A,ACC/AHA UA/NSTEMI 2007：介入治疗患者，Enoxaparin/UFH 都有

18、很强的支持证据 ESC NSTEACS,2007：紧急介入患者，推荐使用UFH/Enoxaparin/bivalud；非紧急介入的病人，UFH 和其他LMWH 与fondaparinux 的疗效/安全比较尚不清楚，故不推荐使用,C,新/老指南对 PCI 治疗中肝素抗凝的推荐,A,C,ACC/AHA,STEMI 2004：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受 UFHESC STEMI 2003：STEMI病人PCI时应用 UFH 是标准治疗方法ESC PCI 2003：对于所有进行PCI手术的NSTE-ACS患者，推荐应用 UFH 治疗,C,B,一、新的指南/共识对 LMWH的建议,3,LM

19、WH 在抗凝治疗中的地位上升,依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用,依诺肝素作为LMWH的代表得到确认,1,2,专家共识治疗建议：使用对象,UA/NSTEMI除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论 接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。STEMI依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。,使用剂量用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：75岁:起始IV.30 mg负荷剂量；随后皮下注射 1.0 mg/kg.q12h 75岁:无负

20、荷剂量，皮下注射 0.75 mg/kg.q12h 肌酐清除率（CrCl）30mL/min.无论年龄:无负荷剂量，皮下注射 1.0 mg/kg q 24 h,给药途径建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应通过静脉内给药途径,专家共识治疗建议：规范给药方式,专家共识治疗建议：特殊人群,专家共识治疗建议：介入治疗术,依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝,中国专家：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统（接触性血栓途径）,外源性凝血系统（自身血栓途径

21、）,PCI术中抗凝剂的选择：修订的凝血模式,XIIa,血小板激活,现在知道XII因子在自身的凝血过程中并无作用，仅仅在有异物存在时才有作用，如全血/血浆加 入白陶土作ACT/APTT测定时,ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关,常用抗凝药物预防接触性血栓的能力,普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 低分子肝素：有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱 戊糖：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强,PCI术中,PCI术中,PCI术中,PCI术中 X,专家共识治疗建议：介入治疗术,不推荐普通肝素与依诺肝素混用，

22、及不同低分子肝素之间 交叉使用。不推荐非复杂PCI术后常规抗凝治疗，可立即或者24小时内停止抗凝治疗不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。严重肾功能障碍患者（肌酐清除率30ml/min）PCI术中如需使用依诺肝素抗凝，其用量应减少50%。股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；否则在最后一次皮下给药6小时(静脉给药4小时)后拔管。,A to Z 研究,ACUTE II 研究,INTERACT 研究,高危UA/STEMI患者依诺肝素（1mg/kg皮下注射，q12h.）+GP IIb/IIIa抑制剂24-96小时，疗效和安全性至少等于或优于UFH+GP

23、IIb/IIIa抑制剂，PCI术中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的,依诺肝素与GP IIb/IIIa抑制剂联合应用于ACS抗凝治疗过程安全、结果有效,依诺肝素应用禁忌症,对肝素及依诺肝素或其它低分子肝素过敏有低分子肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板计数明显下降）凝血功能障碍1个月内的出血性脑卒中病史有出血倾向的重要器官损伤活动性出血期间,一、新的指南/共识对 LMWH的建议:小结,3,依诺肝素是全球研究最充分、循证医学支持最多的低分子肝素；WHO、FDA、ACCP、ACC/AHA 均提出，不同的低分子肝素应视为不同的药物，临床适应证不能互相替换,为进一步提高ACS近远期预后必

24、须澄清抗凝治疗中概念的混淆，按照指南/共识的建议正确、合理、规范使用依诺肝素，,1,2,ACS患者无论接受溶栓、介入还是保守治疗，应用依诺肝素的临床净获益大于UFH,二、新的指南/共识对 其他抗凝药物的建议,3,UFH在抗凝治疗中的地位下降,新抗凝药在ACS抗凝中的地位与展望,推荐新的抗凝药物,1,2,UFH应用于STEMI已40年，但疗效尚存争议在STEMI患者溶栓治疗中，与安慰剂或空白对照相比，UFH（i.v.）不能减少死亡/再梗死，且出血危险增高,UFH+阿司匹林更好 阿司匹林单药更好,0.1 1.0 10,Eikelboom et al.Circulation 2005;112:385

25、5-67,院内/7天 UFH 对照 OR 95%CI,再梗死 3.5%3.3%,死亡 4.8%4.6%,卒中 1.8%0.7%,颅内出血 0.8%0.2%,大出血 4.2%3.4%,轻微出血 19.6%12.5%,4项试验：2项用链激酶，1项用阿替普酶，1项用anistreplse，n=1239,1.08 0.581.99,1.04 0.621.78,2.55 0.857.68,2.30 0.598.95,1.21 0.672.18,1.72 1.222.43,新指南对 UFH 的推荐,I IIa IIb III,A,接受溶栓药物再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 在住院期间持续抗凝，达

26、8天（因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议予非UFH抗凝治疗方案）疗效确定的UFH抗凝方案:初始治疗：静推60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静滴(最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT1.5-2.0倍(约50-70秒)PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推UFH，应考虑是否接受了GP IIb/IIIa治疗。接受链激酶再灌注治疗的患者静脉给予UFH可能是可行的,C,C,2007年的新指南对 UFH 推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放尽管如此，它们对 UFH仍然保持了足够的重视，肯定了UFH 的抗凝疗效对UF

27、H的抗凝治疗给出了更详细的推荐/限制：抗凝时间48小时的患者，选择非UFH抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按aPTT调整剂量；PCI患者术中加用应考虑GP IIb/IIIa的使用：链激酶溶栓者给UFH疗效不肯定,B,2007年ACC/AHA STEMI指南对UFH的推荐,水蛭素（直接抗凝血酶，Bivalirudin）,17个国家450个医疗中心13 819例中/高危 ACS病人 远期存活率/缺血事件无差别，大出血明显减少，总临床事件下降 减化治疗方案、降低医疗费用,对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐,I IIa IIb,发生肝素导致的血小板减少症（HIT）的患者，可考虑用比伐卢定作为替代肝素的链激酶

28、溶栓的辅助治疗选择。治疗用量可参考HERO试验：0.25mg/kg静推，最初12小时内继以0.5mg/kg/h静脉输入，随后36小时，以0.25mg/kg/h静脉输入。如果在最初12小时内aPTT75秒,应减慢输注速率.,B,PCI患者抗凝比伐卢定可能也可以用于初始接受 UFH治疗的患者,2007年的指南对比伐卢定的建议,C,2004年ACC/AHA STEMI指南,磺达肝癸钠（Fondaparinux）,47个国家576个医疗中心，20 078例 ACS病人 随机分组治疗 62天 30天 死亡/心梗/心绞痛无区别 9天大出血下降近50%30/180天死亡率分别降低 11%/17%,解读OAS

29、IS 5 依诺肝素组出血增加的可能原因分析,缺乏高危患者剂量调整：老年患者没有进行调整剂量（Extract TIMI 25 根据实验经验推荐75岁依诺肝素安全剂量为0.75mg/kg s.c.Bid）交替治疗增加出血危险：随机分组前，患者已接受UFH或LMWH的开放性治疗。这样的交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。（The SYNERGY Trial Investigators,2004;292:45-54,JAMA)过度抗凝治疗：“PCI术前，最后一次依诺肝素给药6小时以上，需额外加用一次普通肝素”，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见的（一般为8小时）。根据依诺肝素血液动力学依

30、据，PK为3-5小时。过早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的Xa因子活性仍处于高峰状态，导致过度抗凝。,过度抗凝治疗：“PCI术前，最后一次依诺肝素给药6小时以上，需额外加用一次普通肝素”，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见的（一般为8小时）。根据依诺肝素血液动力学依据，PK为3-5小时。过早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的Xa因子活性仍处于高峰状态，导致过度抗凝。,交替治疗增加出血危险：SYNERGY研究已经证实交替使用抗凝药物会增加出血危险，并带来死亡/心梗发生率增加。在OASIS5中绝大多数患者同时使用UFH和克赛,出血发生率：以往6项克赛临床研究大出血发生率(0.3-2.9%)明

31、显低于OASIS5 中的大出血发生率(4.1%),抗凝药物叠加使用：UFH分别与克赛和安卓叠加的病人数OASIS5 克赛组患者加用全剂量UFH的病人数是磺达肝癸钠组的两倍,价格可能成为它们广泛应用的障碍,在国外，磺达肝癸钠的价格约是依诺肝素的两倍 新抗凝剂的研究仍然太少且有争议，相关的许多问题还待澄清,总 结,UFH虽然推荐有所降低，但仍然是重要的抗凝治疗药物 在ACS 患者的抗凝治疗中，LMWH 取代 UFH 的趋势已逐渐明朗，依诺肝素成为 唯一推荐的LMWH；不论病人介入与否都得到指南强力推荐，地位明显上升 为推广和规范依诺肝素的应用，中国专家共识对其适用对象、使用方法/剂量/时 间、注意事项作出推荐 由于研究表明比伐卢定和磺达肝癸钠的疗效与依诺肝素相当，OASIS 5结果中安全性结论存在很大争议；并且后者不推荐单用于 PCI 治疗的患者 关注出血危险，对于出血高危险的人群，应调整给药方案。,ACS抗凝治疗：依诺肝素的治疗谱可以贯穿ACS治疗始终，无论保守还是介入治疗都可带来显著获益,