药品生产工艺验证.ppt

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1、Dec 2006,1,工 艺 验 证,北京安万特制药有限公司何国玲,Dec 2006,2,什么是验证？,药品生产质量管理规范（1998年修订）验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,Dec 2006,3,GMP对验证的要求,第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定

2、验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,Dec 2006,4,验证的意义,以下三个方面概述了验证的意义：产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的检查，所有这些将转为工厂的经济效益。特别体现在目前行业所推行的“在线放行”符合药品管理要求，易于通过药品

3、管理部门的检查：因为“验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺”。,Dec 2006,5,验证的内容,涉及药品生产的各个方面及影响药品质量的各种因素：任何程序、生产过程、设备、物料、活动、系统。我国GMP附录一.总则：药品生产过程的验证内容必须包括:空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：灭菌设备 药液滤过及灌封(分装)系统,Dec 2006,6,验证的内容,具体包括：公共设施的验证：厂房、HVAC、工艺用水、压缩空气、氮气，等等。关键生产、检验设备的确认：制粒设备、压片、胶囊灌装、包装设备，等等。制剂的各步工序：混

4、合、干燥、终混、压片/填充、包衣；配制、洗瓶、灌封、灭菌，等等。包装的各步工序：装瓶、铝塑罩包、贴签、装盒，等等。关键程序/规程的验证：分析方法、清洁程序、运输过程（原料及成品)，等等。计算机系统验证其他：供应商的确认、运输过程的验证,Dec 2006,7,验证的类型,按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以把验证分成四种类型：预验证（Prospective Validation)同步验证(Concurrent Validation)回顾性验证(Retrospective Validation)再验证(Re-Validation),Dec 2006,8,验证的类型,预验证：预验证系指在该工艺

5、正式投入使用前或该产品放行之前，必须完成并达到设定要求的验证。除特殊的原料生产工艺外，其他所有制剂及原料生产工艺及设备必须进行使用前的预验证。,Dec 2006,9,同时验证：在常规商品批次生产运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。接受同时验证的前提（同时满足）：此种产品批次少。有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握为此，在验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。应当注意到这种验证方式可能带来

6、的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。,验证的类型,Dec 2006,10,验证的类型,回顾性验证：指对已投入使用的生产工艺，通过对其积累的一定批次的历史数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。回顾性验证限定于如下特殊情况的原料药生产的工艺验证：在对照验证方案，对充分的历史数据进行评价，并且影响成品质量的工艺过程没有改变之前，生产工艺（API）没有进行验证的。但同时满足：有20批以上的数据检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件 有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微

7、生物控制等。回顾性验证不允许用于制剂产品的工艺验证。,Dec 2006,11,验证的类型,再验证：再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。,Dec 2006,12,验证的类型,再验证：在下列情况下需进行再验证：关键设备大修或更换。批次量数量级的变更。趋势分析中发现有系统性偏差。生产工艺或有关规程的变更。程控设备经过一定时间的运行。关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作1次再验证。培养基灌装每年至少应作2次。,Dec 2006,13,验证与

8、确认,验证与确认按照验证对象的不同，验证一般可以表述为：确认（Qualification）：对设备进行的验证活动，验证：对工艺、程序进行的验证活动,Dec 2006,14,验证与确认,设备、系统的确认设计确认 Design Qualification指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定。安装确认Installation Qualification：主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。运行确认Operational Qualification为证明设备达到设定要求而进行的运行试验文件工作。性能确认/Performance qualification常指为

9、证明 在一定的生产模拟条件下，设备的运行状况及生产出的产品能够满足既定的性能指标的一切活动。,Dec 2006,15,WHAT什么是,WHY为什么,验证的文件,Dec 2006,16,验证的文件,工厂验证主计划（Plant Validation Master Plan)是规定工厂进行验证的统领性指导方案。是企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标即验证合格标准和实施计划。验证主计划一般每年进行一次更新，以适应工艺、设备、程序等的变化。,Dec 2006,17,验证的文件,工厂验证主计划（Plant Validation Master Plan)一般包括如下内容：工厂的

10、描述项目的描述每个制造工艺的历史及验证状态要求进行确认的设施、设备目录要求进行工艺验证的工艺目录（生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等）,Dec 2006,18,验证的文件,工厂验证主计划（Plant Validation Master Plan)一般包括如下内容（续）：验证时间计划验证活动的组织结构及责任验证的方法及程序再验证的要求(根据时间、变更控制的要求）验证的优先次序（根据对产品质量、纯度、安全性、有效性的影响和危险程度）验证中偏差的处理以及报告形式、内容等。,Dec 2006,19,HOW怎么做,WHAT什么是,WHY为什么,验证的文件,Dec 200

11、6,20,验证的文件,验证方案（Validation Protocol）验证方案是详细规定验证活动的责任人、验证方法、取样方案、可接受指标、结果评价等内容的系列文件。全部参与验证的人员都要接收验证方案的培训。较大的项目的验证方案通常称为验证计划；而较小的项目可以由单个方案所囊括。验证只有在验证方案批准以后才能进行。,Dec 2006,21,验证的文件,工艺验证方案的内容至少包括：目标和范围验证的策略及原理验证小组的组成及责任所用厂房、设施、设备目录及验证状态。生产工艺的简单描述验证中生产和检验所涉及的SOPs验证的描述及取样及检测计划（BMR通常作为工艺验证方案的一部分）可接受标准验证批次的稳

12、定性研究验证批次的放行前提条件,Dec 2006,22,验证的文件,验证报告（Validation Report)验证报告是对验证活动的全面总结。只有验证报告草拟完毕，经规定人员审阅、批准后，验证工作才意味着完成。通常用于记录生产过程的生产批记录也应作为验证报告的一部分进行归档。,Dec 2006,23,验证的文件,验证报告的内容：对照验证方案的要求，对所有验证活动的执行情况进行详细描述。对照验证方案所预定的可接受标准，对所有结果进行评价。IPC及其他检验结果所有记录报告验证中所发生的偏差、变更及对其的相关评价、采取的行动及所作的调整。稳定性研究的确认对本次工艺验证情况的最终结论验证批次的放行

13、情况,Dec 2006,24,工艺验证的具体要求（I）,对新上市原料药（API）、所有制剂及两者所进行的主要变更而进行的验证必须是预验证。回顾性验证仅适用于特殊情况的原料药生产的工艺验证。回顾性验证不可以用于制剂产品的工艺验证当生产批次很少时，可接受同时验证。但对验证完成之前放行的批次，要明确其先决条件。一般要求对至少连续3批进行验证验证批的批量应保持与计划的正常批量相同。,Dec 2006,25,工艺验证的具体要求（II）,在验证中所涉及的公用系统、设备、计算机系统、生产环境、分析方法等必须经过确认、验证或维护，并证明符合要求。生产所用的关键的仪器、仪表必须处于校正有效期内。用于验证批次的原

14、辅料必须经过检验并符合质量标准。所有参与验证活动的人员都要经过必要的培训。关键工艺步骤必须预先规定，并陈述其缘由。关键参数及其限度必须在验证之前建立，并在整个验证中进行检测。,Dec 2006,26,工艺验证的具体要求（III）,生产批记录必须在验证前建立，并作为验证文件的一部分。为了证明验证各阶段的产品质量，增加IPC检验是必要的。均一性检查（如适用）要包含在验证的检验项目中。如某一验证批失败了，必须进行全面的调查其根本原因，并做出修正和预防措施。只有修正、预防措施实施以后，才能进行再验证。如果失败的原因与工艺无关，那么此问题批次可以排除在验证批次之外。可以追加另外批次，以达到要求的批数。对

15、已批准的验证方案所发生的偏差、变更都要做充分的调整、记录并批准。,Dec 2006,27,验证中偏差的处理,必须要有预先批准的处理偏差的SOP在验证过程中一般会有偏差的发生：验证的执行中数据的审阅中要准确、完整地将观察到的偏差记录下来偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅，并决定进一步的行动措施。不能符合既定的验证指标验证失败非关键因素的偏差恰当的书面记录和评价方案在准备中出现的差错充分的书面依据，以证明验证结果符合实际的指标对所有的偏差必须调查、评价并在规定的时间内了解。,Dec 2006,28,验证中偏差的处理,Data数据,Document编辑整理,Within Specific

16、ation可接受标准,File归档,Retest复检,Corrective Actions修正措施,Classification归类,Notification告知、调查,Review(if deviation occurred),Yes,No,Dec 2006,29,片剂生产工艺验证检测点,Pre-mixing 预混GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 100rpm;chopper 750rpm;5min,Wet-granulation 湿混（造粒）GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 125rpm,Chopper 7

17、50;3min,水:20.000kg,API ABC 1.0kg晶状乳糖:68.6kg羟基乙酸淀粉钠:1.5kg聚乙烯吡咯烷酮:0.5kg,Kneading 捏合GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 150rpm;chopper 1500rpm;3min,To be continued,外观检查,第一亚批与第二亚批,Dec 2006,30,片剂生产工艺验证检测点,终混Tumbler Bin6rpm 30min,整粒 GLATT GS-F180 DryGrill size 1.0mm,Speed 750rpm,Contd Part I,Contd Part

18、II,压片Fette 2020 2000 片/分,微晶纤维素 1.0kg羟基乙酸淀粉钠:68.6kg硬脂酸镁:1.5kg,LOD:2.0%(105 C 30min)含量均匀度 90110堆密度、拍密度收率 95105,粒度分布,外观片重差异 100 10mg片厚 2.5 0.3mm脆碎度1.0%硬度:30-70N崩解度:30min含量均匀度:90.0-110.0%RSD4%溶出度80%(15min),干燥 Drying GLATT FBD 250Inlet:55-60C;outlet:42-46C;50min,收率：95-100%LOD:1.0%,105C 30min,Dec 2006,31,

19、可接受标准及结果的判定,可接受标准的来源直接采用药典、注册文件及法规要求如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、澄明度以药典、注册文件及法规要求为依据，适当加严处理如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、澄明度根据已有的历史数据、生产经验建立中间制程标准；如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物指标根据文献资料、行业的一般做法如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残留、培养基灌装染菌限度等等。,Dec 2006,32,可接受标准及结果的判定,结果的判定直接与标准进行比对，以判定验证结果是否落在可接收标准之内。对验证结果进行统计分析

20、，与文献中的指标（RSD、正态分布单边/双边检验因子等）进行比较，从而得出符合与否的结论。,Dec 2006,33,终混颗粒含量均匀度（均一性）,终混被甄别为获得活性成分均匀分布的关键步骤终混颗粒的含量均匀度常与后继工序的产品（片剂、胶囊）的均匀度直接相关 法规要求企业必须通过验证以证明粉体混合的充分性,Dec 2006,34,终混颗粒含量均匀度（均一性）,行业通用做法：规定特定的含量的限度范围和RSD上限FDA 的判断规则：Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process D

21、osage Unit Sampling and Assessment Barrs 判断规则：,Dec 2006,35,颗粒含量均匀度,取样取样位置：根据经验、容器的形状或实验，找出均匀性较差的点（以证明所取样品的代表性）取样点的数量：FDA 的判断规则：至少10个位置点，每个位置一次取3个样品Barr的判断规则：至少10个位置点，每个位置一次取3个样品取样量：单位剂量的1-3倍不可以在同一位置重复取样取得的样品全部转移至测定容器(不能再称取）取样工具：特殊取样器,Dec 2006,36,颗粒含量均匀度的检测,Sampling points,终混颗粒含量均匀度检查取样图,Dec 2006,37,

22、颗粒含量均匀度,颗粒含量均匀度的判定Barr的判断规则根据选定在一定置信度水平下，未来一定数量的样品的标准偏差（6，8、10%)为指标的样品标准偏差上限 MSD计算样品的标准偏差 SD,并表示成：（标准偏差/目标含量）100样品的SDMSD需要查阅特定的表格。,Dec 2006,38,Barrs 判别法,Hahn and Meeker:Statistical Interval:A Guide for Practitioners,Dec 2006,39,颗粒含量均匀度,颗粒含量均匀度的判定FDA 的判断规则Guidance for Industry Powder Blends and Finis

23、hed Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 至少10个位置点，每个位置一次取3个样品，测定其中一个样品结果表示为标示量的百分含量 每批含量的相对标准偏差满足RSD=5%各批单点含量与平均值的绝对差=10%则判断终混颗粒通过此判定颗粒的含量均匀度与制成的片剂（胶囊）联合判断,Dec 2006,40,FDA终混颗粒含量均匀度的判定,Dec 2006,41,终混颗粒含量均匀度,举例：,Dec 2006,42,固体制剂的含量均匀度,无论在工艺验证还是在日常生产控制中，最终制剂的含量均匀度是产品质量

24、和工艺控制的重要指标按照美国药典的规定，含量均匀度检查是适用于所有情况的用来证明制剂均一性方法几乎所有的制剂产品都要进行含量均匀的检测（至少在验证中）USP要求的品种还：包衣片剂、透皮制剂、单剂量悬剂、软胶囊、活性成份小于50mg或小于50%W/W气雾吸入剂等。USP 25 对制剂含量均匀度做了详细规定,Dec 2006,43,片剂、胶囊剂的含量均匀度,取样至少要将压片、灌装过程分为20个时段取样这些时段要包括批的开始和结尾生产的产品，同时要包括整个生产过程中的关键活动。如：班次更换、更换料斗、生产中断后复机每个时间段至少抽取7个单位剂量（每个时间段分别放置）双层片应加倍取样（因需用两个加料斗

25、）,Dec 2006,44,压片过程中的取样计划,Dec 2006,45,片剂、胶囊剂的含量均匀度,判定标准 IBergums 片剂、胶囊含量均匀度判定方法RSD上限标准表（90%置信度下，未来样品至少有95%的概率通过USP含量均匀度的2步判定）计算样品的RSD，如其小于表中查得的RSD标准，则通过。同时，还必须满足药典、法规规定的超出限度的样品数量。,Dec 2006,46,片剂、胶囊剂的含量均匀度,Bergums判定举例：,如果：在B批，有2片的含量超过10015，那么B也不能通过。因为USP只允许1个超标15。,Dec 2006,47,片剂、胶囊剂的含量均匀度,如果：在B批，有2片的含

26、量超过10015，那么B也不能通过。因为USP只允许1个超标15。,Dec 2006,48,片剂、胶囊剂的含量均匀度,判定标准 IIFDA Guidance 的片剂、胶囊含量均匀度判定方法选取20个取样点，每点至少抽取7粒，分析其中3粒，共60粒全部药粒含量（折重，每批共60粒）的RSD，RSD4.0%每个取样点的含量平均值在90%-110%(表示为含量相当于标识量的）每一个单个结果应在75%-125%之间,Dec 2006,49,FDA终混颗粒及制剂含量均匀度的判定,Dec 2006,50,验证中溶出度的结果的判定,样品的取得为了充分的证明验证结果的可靠性和具有代表性，验证过程的取样量比常规

27、生产取样量要多。需要对不同时段的片剂、胶囊进行取样。一般所取样品应含盖：开批、开机（不同班次）、中间、班末、批末等时段生产的产品。根据以往数据、经验和可利用的判别标准决定取样量。至少12个，应为6X(如：24，36）,Dec 2006,51,验证中溶出度的结果的判定,判别标准Bergums 溶出度判别方法（适用于速释和缓释）此判别标准的基础是USP 25 和:速释片剂和胶囊的溶出度缓释片剂和胶囊的溶出度对所得样品的溶出度数值，计算出每个验证批溶出度的平均值和标准偏差溶出度应表示为：标识量的含量,Dec 2006,52,验证中溶出度的结果的判定,判别标准批样品溶出度平均值Q5%(Q 为USP的溶

28、出度标准）单个溶出度值符合USP相关规定查阅对应Bergums 溶出度判别标准表，其对应溶出度下RSD验证 RSD标准结论：在80（或90%)的置信度下，可以保证未来至少有90(或95）的样品可以通过USP三级溶出度判定中的一级或二级。,Dec 2006,53,验证中溶出度的结果的判定,溶出度的判别举例验证某批得到4624 的溶出度结果计算以上数值的平均值和标准偏差Avg样品=90.9%RSD样品=3.64%查阅Bergums 溶出度判别标准表(Q=80%)Q样品Q标准5%=85%当 Avg标准90.8%时，RSD标准8.699%RSD样品 RSD标准本批通过标准结论：在80的置信度下，可以保

29、证未来至少有90的样品的可以通过USP三级溶出度判定中的一级或二级。只有连续3个验证批全部通过此判定，才能得出验证在溶出度项目符合要求。,Dec 2006,54,可接受标准及结果的判定,A mean greater than or equal to Q+5 is required to meet this criteria,Table 14-14 Acceptance Limits for Immediate Release Dissolution(n=24)Q=80%,Dec 2006,55,缓释制剂的溶出度判定一般平均溶出度的接受指标有以下情况：小于上限；在上限和下限之间高于下限情况3，仍

30、可利用Bergums 判定方法情况1、3，一般采用单边或双边正态分布统计限度区间法,验证中溶出度的结果的判定,Dec 2006,56,片剂含量均匀度的检测,压片过程中的取样计划,Dec 2006,57,总结,验证的基本知识验证的概念GMP对验证的要求验证的意义验证的内容及类型验证与确认的界定,Dec 2006,58,总结,验证的文件的组成工厂验证主计划验证方案验证报告,Dec 2006,59,总结,一般行业、法规对工艺验证的具体要求工艺验证过程中偏差的处理片剂工艺验证过程的检测点举例,Dec 2006,60,总结,可接受标准的制定及结果判断终混颗粒的均一性判定固体制剂含量均匀度判定片剂、胶囊剂

31、溶出度的判定,Dec 2006,61,谢 谢！,Dec 2006,62,Backup Slides,Dec 2006,63,清洁验证,Dec 2006,64,GMP对清洁验证的要求,我国GMP 的要求：第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。附录一.总则 药品生产过程的验证内容必须包括：设备清洗“设备的清洗”在GMP检查细则中归为验证工作的一部分，企业在GMP检查时有可能被要求提供相应文件。,Dec 2006,65,GMP对清洁验证的要求,FDA

32、 关于清洁验证的要求：FDA July 1993:工艺清洁验证检查指南 Guide to Inspections of Validation of Cleaning Process第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。附录一.总则 药品生产过程的验证内容必须包括：设备清洗“设备的清洗”在GMP检查细则中归为验证工作的一部分，企业在GMP检查时有可能被要求提供相应文件。,Dec 2006,66,清洁验证,选择的清洁参照物及理由；取样点位置；清洁达

33、到的标准,Dec 2006,67,4清洁验证。4l如果多个产品使用某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的产品做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。42少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时间后产品才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。43设备的清洁程度可用化学或仪器方法测试。目测能检测到用取样和或分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括目检合格。44清洁验证合格标准的制订原则：FDA不打算为清洁验证设立一个通用

34、方法或限度标准。那是不切实际的，因为药品生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和能被验证的。企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定。化学原料药清洁验证，参见原料药GMP检查指南和药品生产验证指南(2003年)。46新生产线的清洁验证一般可在试生产(产品验证)阶段进行，应检查：选择的清洁参照物及理由；取样点位置；清洁达到的标准；取样的方法；是否只取最终淋洗水样(直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将用以最终清洁的水循环一段时间，或采用搅拌方法，使水样有较好的代表性)，进行检验，证明达到清洁标准。47有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法(使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间)，同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。48清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。,