剂末现象 课件.ppt

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1、剂末现象的早期识别与处理,左旋多巴与帕金森病,绝大多数开始使用左旋多巴治疗的患者都有很好的运动改善抗帕金森病的疗效在整个疾病的过程中都保持改善生活质量延长了平均寿命左旋多巴一直是帕金森病最有效的对症治疗的药物,5-10年,病程药效并发症,认知功能障碍僵住现象异动症开关现象剂末现象,左旋多巴与药物引起的并发症,在开始治疗两年后剂末现象和异动症的发生率,CALM-PD(n=150),DATATOP(n=352),Patients,38%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,31%,50%,30%,2 years,Dyskinesia,Wearing-off,Parkinson S

2、tudy Group,1996 Parkinson Study Group,2002,剂末现象没有通用的定义,The lack of a universal definition of wearing-off may be reflected in its reported incidence in patients,什么是剂末现象？,“一种通常可以预见的运动或非运动症状的再发，通常出现于下次预定给药之前而且给予抗帕金森药物通常可以改善”,In September 2004,a wearing-off working group meeting of leading international

3、 Movement Disorder Specialists arrived at a consensus definition,剂末现象的典型图示,Stacy et al.2005,PD 药物,PD 药物,PD 药物,Time,药物起效,疗效减退期,A typical day,症状减轻,症状恢复,Symptoms notadequately controlled(off time),Symptoms adequately controlled(on time),剂末现象中的运动症状波动,帕金森症状的恢复 震颤动作缓慢声音低微晨僵现象早晨肌张力障碍,剂末现象中非运动症状的波动,一项以50例患有

4、帕金森病而且有运动症状波动的患者为研究对象的研究:所有有运动症状“关”期的患者至少有一次非运动症状波动的体验大多数非运动症状波动均与“关”期相关联,Witjas et al.2002,为什么很难评价剂末现象,短暂易变不易被病人认识医师无法直接观察需要依靠受试者的理解和察觉,End-of-dose wearing-off in Parkinsons disease:sensitivity comparison of a patient survey versus clinical assessment,Mark Stacy on behalf of the EODWO groupDuke Uni

5、versity Medical Center,Durham,North Carolina,USA,剂末现象的研究：问卷和方案设计,研究中纳入300例（病程5年）的原发性帕金森病患者进行随访研究，男女不限,对医师采取单盲实验临床医师评估 UPDRS IV,临床评测患者的评估是采用一个专门针对剂末现象设计的包括32个症状的调查问卷剂末现象的定义：在一天中出现32个症状中的一个或以上时并能被下一剂抗帕金森病药物所改善。,Stacy et al.2005,剂末现象:运动症状,震颤 全身僵直运动迟缓 从座椅起身困难机敏性下降早晨运动迟缓运动迟缓夜间运动迟缓,平衡障碍早晨足或腿的肌肉痉挛清晨僵直下午僵直夜

6、间僵直乏力吞咽困难讲话困难,疲倦情绪低沉或思维迟钝疼痛焦虑发作胸部不适腹部不适 出汗,不安腿思维迟钝膀胱障碍焦虑心境改变异常感觉如:热/冷感疼痛感麻木感,剂末现象:非运动症状,剂末现象的研究：实验设计,双盲实验路线评价评价帕金森病人，包括临床评价和UPDRS,病人调查问卷，在调查完成之后，一个独立的参与者对病人进行完整的问卷调查保证问卷的全面和准确性,在所有数据输入数据库之前由主要负责人综述所有的调查数据,Stacy et al.2005,剂末现象患者调查表,*p0.05,n=289 total patients,患者调查问卷是识别剂末现象最灵敏的方法,Stacy et al.2005,几乎一

7、半的病人所述的疗剂末现象在例行的检查中并没有被证实。,52%,48%,临床判定和/或患者调查问卷,经患者调查问卷被确定但被临床判断所否定,Stacy et al.2005,多少症状可以辨认所有的病人？,n%ofidentifiedpatients3 symptoms 8873.36 symptoms10789.29 symptoms11595.810 symptoms11999.211 symptoms120100,预测病人剂末现象的症状,心境变化Mood changes清晨迟缓Slowness in early morning震颤Tremor焦虑Anxiety平衡问题Problems wit

8、h balance运动缓慢Slowness of movement清晨僵直Stiffness early morning缓慢Slowness机敏度下降Reduced dexterity麻木感Numbness心情恶劣/思维迟钝,第一组三症状 诊断 73.3%,+下一组三症状诊断 89.2%,+下一组三症状诊断95.8%,+下一组一症状诊断 99.2%,下一组三症状诊断 100%,早期处理疗效减退可以长期改善患者的功能,Delayed start analysis of 3 long-term studies5年中,早期服用左旋多巴/DDCI/恩他卡朋与延迟服用所获利益的比较,-6.0,0.0,6

9、.0,12.0,18.0,Baseline,(N=484),1,(N=410),2,(N=101),3,(N=90),4,(N=44),5,(N=37),Years,UPDRS III 分值,Levodopa with DDCI and entacapone,Traditional levodopa plus placebo,Nissinen et al,2006,剂末现象的原因是什么？,血浆中左旋多巴水平下降多巴胺能细胞减少缓冲能力下降受体后机制,疾病进展,左旋多巴/DDCI生物利用度差以及血浆半衰期短(6090 分)不稳定的胃肠蠕动和/或吸收导致口服左旋多巴吸收延迟与中性氨基酸(蛋白质)竞

10、争通过胃肠道和血脑屏障转运载体,左旋多巴临床药物动力学,运动并发症的发展,由于药物的半衰期短不再被缓冲,血浆左旋多巴浓度波动,多巴胺神经元进行性减少导致在纹状体的多巴胺储存能力下降,运动并发症,晚期 PD,脉冲刺激纹状体多巴胺受体,基因/蛋白质和第二信使系统下游失调节,基底节放电模式(firing patterns)改变,建立概念,剂末现象是左旋多巴治疗很常见的并发症剂末现象是可治的左旋多巴治疗可以被优化联合用药调整用药方案,早期处理剂末现象可以长期改善患者的功能,Delayed start analysis of 3 long-term studies5年中,早期服用左旋多巴/DDCI/恩他

11、卡朋与延迟服用所获利益的比较,-6.0,0.0,6.0,12.0,18.0,Baseline,(N=484),1,(N=410),2,(N=101),3,(N=90),4,(N=44),5,(N=37),Years,UPDRS III 分值,Levodopa with DDCI and entacapone,Traditional levodopa plus placebo,Nissinen et al,2006,剂末现象的治疗,调整左旋多巴用药？使用左旋多巴缓释剂？添加多巴胺受体激动剂？添加单胺氧化酶-B抑制剂？添加COMT抑制剂？手术治疗？,治疗剂末现象的传统方法,难控制/短期控制,增加给

12、药频率,缩短给药间隔,有限的疗效和每天超过4到5次的复杂服药方案,早期可能有效,增加剂量,峰期的异动症,高的峰浓度,控释剂,随疾病进展而出现的延迟“开”或偶尔的不“开”,药物吸收不可预知,左旋多巴最佳分配传统策略的局限性(1),增加剂量,峰剂量的运动障碍,不稳定/短期的可控性,较高的峰浓度,Traditionallevodopa,治疗窗,“疗效减退,峰剂量运动障碍,左旋多巴血药浓度,1,3,5,7,9,11,13,时间(h),左旋多巴最佳分配传统策略的局限性(2),缩短服药间隔,在较早期可能起作用,不稳定/短期的可控性,增加服药频率,有限的作用和服药次数每日超过5次,关期运动障碍,Tradit

13、ionallevodopa,治疗窗,疗效减退,左旋多巴血药浓度,1,3,5,7,9,11,13,Time(h),控制药物成分的释放,延迟的“开”或者因疾病进展而造成的“开”应答的偶然缺乏,不稳定/短期的可控性,不可预知的药物吸收,左旋多巴最佳分配传统策略的局限性(3),开期运动障碍,Traditionallevodopa,治疗窗,疗效减退,左旋多巴血药浓度,1,3,5,7,9,11,13,Time(h),药物治疗,2006美国神经病学学会（AAN）最新帕金森病治疗指南：帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析）,血药浓度,治疗窗,Time,Tmax levodopa/DDCI,T1/2 le

14、vodopa/DDCI,Levodopa/DDCI,T1/2 Stalevo,Time by which the half-life of levodopa is extended,Stalevo,levodopa,Cmax levodopa/DDCI,最佳的左旋多巴药代动力学,使帕金森病人的药物半衰期从1.3延长到2.4小时增加了3540的曲线下面积不影响药物最大浓度达峰时间(tmax)恩他卡朋不影响左旋多巴的血浆峰浓度和单次给药后的达峰时间,Reviewed in Gordin et al,2004,恩他卡朋可改善口服左旋多巴的药代动力学,STALEVO策略与传统左旋多巴的比较,levod

15、opa 100 mg,Stocchi and Olanow,2003,ON,OFF,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,Hours,Levodopa plasma levels(ng/ml),Traditional levodopa,levodopa with DDCI and entacapone,在四个临床实验中每天“开”时间的改善,*,SEESAW:Parkinson Study Group,1997,Change in proportion of on ti

16、me(%),Time(weeks),Withdrawal,2,4,8,16,24,0,5,10,15,*,NOMECOMT:Rinne et al.1998,Entacapone,Placebo,0,0.5,1,1.5,Hours,*,UK-IRISH:Brooks et al.2003,Time(weeks),CELOMEN:Poewe et al.2002,On time(h),B,2,6,16,24,9.0,9.5,10.0,10.5,11.0,11.5,12.0,*,Levodopa with DDCI and entacapone Traditional levodopa plus

17、placebo,Change in daily on time(h),*,*,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,加用恩他卡朋后症状改善,每日平均“开”的时间增加了1.7小时“关”的时间减少了1.6小时平均运动UPDRS评分增加了3.2分平均ADL UPDRS 评分提高1.7分,Parkinson Study Group 1997;Myllyla et al.2001;Poewe et al.2002Rinne et al.1998;Brooks et al.2003,震颤的改善,Pooled UPDRS subscores of tremor(UPDRS item 16),静止性震

18、颤(20),姿势性震颤(21),Brooks,2005,P0.05,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,Levodopa with DDCI&entacapone,Traditional levodopa plus placebo,Baseline,6 months,生活质量的改善(QoL),和基线比在20周时 PDQ-39明显改善,Significant improvements in PDQ-8 independent of dosing frequency,左旋多巴/DDCI/entacapone,Opticom Onofrj et al.2004,10,15,5,0,3 个剂量/天,Mean PDQ-8 score,传统左旋多巴/安慰剂,4 个剂量/天,5个剂量/天,在三年中UPDRS，日常活动，运动评分无显著恶化,UPDRS,Larsen et al.2002,摘要,左旋多巴仍旧是帕金森最有效的对症治疗措施与标准左旋多巴疗法相比，在口服复方左旋多巴出现剂末现象的患者中加用恩他卡朋可使左旋多巴达到最佳分配从而改善患者的功能对剂末现象的早期干预 可以改善长期的功能早期的处理需要早期发现：促进临床医生和患者更方便的交流有助于早期识别剂末现象,