冠心病的药物治疗ppt课件.ppt
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1、,冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞,造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病,常被称为“冠心病”。世界卫生组织将冠心病分为5大类临床类型:1.无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)2.心绞痛3.心肌梗死4.缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)5.猝死。,对冠心病的治疗可以分为1.稳定型心绞痛的治疗2.非ST段抬高急性冠脉综合征(Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome)的治疗3.急性ST段抬高型心肌梗死的治疗冠心病监护病房(CCU)的建立使急性心肌梗死的死亡率由30%降至15%,静脉溶栓开展之后又
2、降至10%以下,而经皮冠状动脉成形术(percutaneous transtuminal coronary angioplasty,PTCA)的应用使死亡率进一步下降至5%左右。,心绞痛是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区剧痛症候群,最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。,心肌缺血缺氧,导致心脏代谢产物(如乳酸、缓激肽及K+等)积聚刺激神经末梢,经交感神经传入中枢而引发胸骨后或左前胸阵发性绞痛或闷痛,一般历时15分钟。,稳定型初发型恶化型,卧位型变异型梗死后心绞痛、中间综合征(介于心绞痛与心肌梗死之间,斑块破裂,血栓部分阻塞,血小板因子刺激血管痉挛),劳累性和自发性心绞痛混合出现,稳定型(
3、Stable angina):心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内无显著变化。有稳定的诱因,主要因心肌耗氧量增加诱发。多发生在劳力进行时而不是之后。如走快路、爬坡时诱发,停下休息即可缓解。疼痛不超过10分钟。舌下含服硝酸甘油可在 2 5分钟内缓解往往有一支冠脉分支狭窄50%以上。变异性:常在在休息时发生,主要因冠状动脉暂时性痉挛致心肌供血突然减少,同时一过性(发作时)出现ST段抬高,T波高尖为特征的心电图,疼痛缓解后心电图恢复正常。,稳定型心绞痛(Stable angina)的药物治疗,指南:慢性稳定型心绞痛药物治疗的主要目的是预防心肌梗死和猝死,减轻症状和缺血发作,改善生活质量。在
4、选择治疗药物时,应首先考虑预防心肌梗死和死亡,其次,应积极处理各险因素。,一、抗血小板治疗:1.小剂量阿司匹林(75 150 mg/d)可降低慢性稳定型心绞痛患者、心肌梗死、脑卒中和心血管性死亡的危险,无禁忌证的患者均应服用。小剂量阿司匹林可防止血栓形成(心 梗、脑血栓,深静脉血栓),长期应用可降低死亡率.急性发病时刻口嚼100mg防治梗死发生。NSAIDs中阿司匹林是个例外,1.阿司匹林小剂量(3075mg/d)独特的乙酰化不可逆抑制血小板COX,使TXA2的合成减少.但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林抑制血管壁(血管内皮)COX,使PGI2的生成减少,反促进血栓的形成。2.小剂量阿司
5、匹林可促进抗炎因子 lipoxins(LXA4 and LXB4)的产生,促进炎症消退。可以抑制白三烯的产生。The low dose anti-inflammatory effects of aspirin are due to its ability to trigger the synthesis of the lipoxins(LXs:LXA4 and LXB4.阿司匹林用于抗血栓时,用量不宜过大。,作用机制:,2.氯吡格雷(Clopidogrel)噻吩并吡啶类药物氯吡格雷、替格瑞洛及普拉格雷。对阿司匹林过敏或不能应用者,可采用氯吡格雷替代。ADP受体阻滞剂-P2Y12受体拮抗剂。血小
6、板ADP受体:P2Y1、P2Y12、P2X1。P2X1 是配体门控离子通道,P2Y1、P2Y12是G蛋白藕连的受体。与P2Y12 受体结合,可以抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性,抑制腺苷酸环化酶,还可抑制ADP引导的微粒的释放,长时间有效阻止内皮损伤部位的血栓形成。,用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病(脑卒中、心肌梗死、外周动脉疾病)。可减少血栓栓塞的发生率死亡率。使用率仅次于阿司匹林。用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级及二级预防。普拉格雷(Prasugrel)比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用,但出血的危险性有所增加。替格瑞洛及普拉格雷较
7、氯吡格雷降低了主要复合终点.ESC优先推荐,二、硝酸酯类(nitrate esters),本类药物用于治疗心绞痛已有一百多年的历史,疗效确实可靠菲尔德,莫雷尔自己服用了四十多次。,硝酸酯类药为内皮依赖性血管扩张药,能减少心肌需氧和改善心肌灌注,从而改善心绞痛症状。对预后影响不大。硝酸甘油能舒张血管,以舒张小静脉(容量血管)为主,其次为大动脉-最后是小动脉,作用机制,Ca2+,MLCK-MLCK,P,血管平滑肌舒张,NO,cGMP依赖的PK,GC,cGMP,硝酸酯类,MLCK:肌球蛋白轻链激酶,谷光甘肽转移酶,促进PGI2降钙素基因相关肽CGRP的合成与释放,ATP敏感的钾通道,平滑肌超极化,硝
8、酸酯类的药理作用,硝酸甘油:口服易吸收但“首过消除”90%以上(F为8%),不易达到有效血浆浓度。故不用口服给药 舌下含片:经口腔粘膜吸收,提高生物利用度(F为80%)。23分钟出现作用,5分钟达到最大效应。维持2030分钟。血浆半衰期为14min。用于发作时的治疗。硝酸异山梨酯:口服生物利用度20-30%单硝酸异山梨酯:口服生物利用度100%长效硝酸酯类,口服后30分钟见效,含服13分钟见效,能维持4小时以上。主要防治心绞痛,两者使用率高达90%。,体内过程,可用于各型心绞痛:短时间类缓解和预防心绞痛。心起效快、疗效确定、多数在3-5分钟内缓解。使用方便、安全、经济,可反复给药。尤其是稳定型
9、心绞痛,硝酸甘油可作为首选药。当胸痛/胸部不适发作时,给予硝酸甘油舌下含服,首剂不超过1片。如果5分钟未缓解或加重,可再次含服硝酸甘油1片。最多不超过3片。注意:剂量过大时,血压下降超过1.32.0kPa(1015mmHg),可使冠状动脉灌注减少,反射性心率加快,使心肌耗氧量增加,反而加重心绞痛,故应控制药量。必要时联合负性心率药物如受体阻断药或非二氢吡啶类钙拮抗药治疗慢性稳定型心绞痛。联合作用优于单独用药。,2.禁忌症:低血压(SBP90mmHg或低于基线30mmHg)右心梗死使用抗阳痿药西地那非24小时内。可能进一步降低血压。对由严重主动脉瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心绞痛,不宜用硝酸
10、酯类药物,有降低心输出量,造成昏厥的危险。,三、受体阻断药既可改善症状、减轻缺血,又可以改善预后,即降低心梗死后患者病死率。是治疗稳定性心绞痛,冠脉综合征,心肌梗死后心绞痛的首选药物。我国使用率60-70%对无禁忌证者,受体阻断药应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物。尤其是伴有高血压或室上性心律失常者更为合适,对心肌梗塞也有效,能缩小梗塞范围,降低稳定型心绞痛患者再梗死和死亡的风险。,-blockers的药理作用,不宜用于变异型心绞痛。没有固定狭窄的冠状动脉痉挛造成的缺血,不宜使用受体阻断药(使冠脉阻力升高,加重心脏缺血)。这时钙拮抗药是首选药物。禁忌:严重心动过缓、高度房室传导阻滞、窦房结功能紊
11、乱、有明显的支气管痉挛或支气管哮喘的患者,禁用受体阻断药。外周血管疾病及严重抑郁是应用受体阻断药的相对禁忌证。慢性肺源性心脏病的患者可小心使用高度选择性1受体阻断药。,推荐无内在拟交感活性的 受体阻断药。普萘洛尔(propranolol),1美托洛尔(metoprolol)阿替洛尔(atenolol)同时具有 和受体阻滞药,拉贝洛尔(labetalol)用于治疗慢性稳定型心绞痛也有效。受体阻断药的使用剂量应个体化,从较剂量开始,逐级增加剂量,以能缓解症状、心率不低于 50次/分为宜 长期应用受体阻断药不可突然停药,否则可诱发心绞痛。,四、他汀类药物羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA还原酶抑
12、制剂)阿托伐他汀,洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀,西立伐他汀 2013年销售达300亿美元调脂治疗是近年来冠心病治疗里程碑式的一大进展,可明显降低心血管事件和病死率。长期应用可减少2030%冠心病的患病率,显著减少冠心病的致死率和致残率。指南推荐所有冠心病患者应接受他汀类药物治疗,可抑制甚至消退动脉粥样硬化斑块。防治冠心病(急性冠脉综合征、冠脉介入治疗),缺血性脑卒中、糖尿病等疾病一级和二级预防的首选药物(基石药物),药理作用 抑制胆固醇的合成,降低血液胆固醇。主要降低LDL-C、Ch、TG,升高HLD,使LDL/HDL比值降低。还改善内皮细胞功能,抑制平滑肌增生,抑制巨嗜细
13、胞,血小板功能。应使总胆固醇低于 4.68 mmo l/L、LDL-C水平低于 2.60mmol/L。极高危患者(如合并糖尿病或 ACS患者)应强化他汀类药物调脂治疗,使 L DL-C降至 2.07 mmo l/L以下。,不良反应:1.肝功能损害(一过性)2.横纹肌溶解症(肌酸激酶(CK)。肌肉疼痛,高钾血症,肾衰竭,DIC等可能致命.临床大部分他汀主 要均经过肝脏细胞色素(CY)P450酶系代谢,能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢,提高他汀血药浓度,可能增加肌病的发生风险.本类药不宜与烟酸、贝特类、环孢霉素合用,以免引起严重的肌肉及肝、肾功能损害。在应用他汀类药物时,应定期监
14、测肝酶(转氨酶)及肌酸激酶等生化指标,注意药物可能引起的肝脏损害和肌病,特别是采用强化调脂治疗时,应严密监测药物的安全性。,五、血管紧张素转化酶抑制药(AC E I 类药物)血管紧张素转化酶抑制药(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)培哚普利(perindopril)血管紧张素受体阻断药(Angiotensin Rrceptor Blockers,ARB)氯沙坦(losartan)伊贝沙坦(irbesartan)缬沙坦(valsartan)ACEI与ABR在冠心病使用率达80%。
15、,血管扩张,ACEI,AT1拮抗剂,醛固酮拮抗剂,血管收缩心血管重构内皮素,水钠潴留,儿茶酚胺,交感神经,血管紧张素源,血管紧张素I,血管紧张素II,AT1,醛固酮,AngII“逃逸”,ACE途径,非ACE途径,缓激肽,降解灭活,AT2,抑制心管重构,交感兴奋高血压,心衰,1.阻断ACE,使ANGII下降。2.减少缓激肽的降解,升高缓激肽。3.降低交感神经的兴奋性,降低NE,Ad 4.可以舒张血管,降低总外周阻力,不伴有心率加快,减轻心脏负担。消除诱发心肌肥厚和重构的劣性刺激慢性机械性牵拉。5.改善心脏功能,输出量增加+30%,脑、肾等血流量增加。改善心衰病人的运动耐力,提高生活质量。6.抑制
16、心脏、血管肥厚重构。7.减少并发症(心脑肾)、抑制心衰病程,提高生存率(10-30%,降低死亡率。利尿,缓解水肿,对脂质和糖类代谢无不良影响。,ACEI作用机理,不良反应,1.首剂低血压(多见于老年人。小剂量开始)2.咳嗽(5-20%)和血管神经性水肿与肺局部BK和PGs增加有关3.高血钾 与醛固酮减少-K+排出减少有关4.低血糖 与增加对胰岛素敏感性有关5.肾功能损伤(心衰、肾动脉狭窄、老年人易发,可能是扩张出球小动脉)-肾小球滤过压降低可能出现一过性血肌酐升高50%则要停药。6.致畸和对哺乳期婴儿的影响,禁忌症Contraindications,1.Previous angioedema
17、associated with ACEI2.Renal artery stenosis(bilateral,or unilateral with a solitary functioning kidney),3.Impaired renal function(Serum creatinine 220 umol/L)4.pregnancy and Premenopausal women who intend to be pregnant:avoid teratogenic effect.,1。不增加缓激肽:较少(无咳嗽、血管神经性水肿)等不良反应。可用于ACEI治疗不能耐受者2、对AT1阻断更完
18、全,避免AngII“逃逸”:.可用于ACEI治疗无效者或耐药者。3、反射性升高肾素和AngII促进AT2受体的作用潜在的好作用,ARBs不同的药理作用和应用,稳定型心绞痛患者应用 AC E I 类药物助于降低其死亡、心肌梗死等主要终点事件的发生率。指南推荐所有合并糖尿病、心力衰竭、心室功能不全、高血压及心肌梗死后左心室功能不全的患者均应使用 AC E I 类药物ARBs也可以替代ACEIs的治疗,特别是有咳嗽的患者。,六、钙通道阻滞药,钙通道阻滞药(Calcium Channel Blockers)通过阻滞L-型钙通道,使钙电流减小。,I、苯烷胺类:维拉帕米verapamilII、二氢吡啶类:
19、硝苯地平nifedipineIII、苯硫卓类:地尔硫卓Diltiazem等,钙通道阻滞药的作用1.扩张血管:对冠状、输送和阻力动脉包括脑血管均有明显扩张作用。2.抑制心脏:降低窦房结、房室结细胞的自律性,减慢房室结传导速度,延长房室结细胞膜钙通道复活时间,延长其不应期。,维拉帕米,地尔硫卓 对心脏作用抑制作用强。负性肌力作用(诱发心衰),负性传导和频率作用。抑制SA结和AV结0相除极、减慢传导速度、延长ERP和降低自 律性,心率适度降低。称为减慢心率的钙拮抗药,可用于抗室上性心律失常(房颤,房扑,阵发性心动过速),治疗心绞痛效果较好。DHP 对血管扩张作用强,对心脏作用弱,甚至Bp下降反射性兴
20、奋心脏,加快心率和传导)。不可以用于心律失常,主要用于高血压。,CCBs对心绞痛的作用,【临床应用】,1.变异型心绞痛疗效效佳,首选减慢心率的钙拮抗药(非DHP类CCBs)维拉帕米或地尔硫卓2.稳定性心绞痛,如硝酸酯类效果不佳,又有使用受体阻断药的禁忌症(如哮喘,外周血管痉挛)选用钙拮抗剂。主张用维拉帕米或地尔硫卓等非DHP类治疗稳定性心绞痛。使用率50%。,3.短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂可反射性兴奋交感神经,增加ACS患者急性期的死亡率。禁止使用。长效二氢吡啶类有效,降低死亡率不明显。中国指南建议,长效钙拮抗药可作为初始治疗物,而不一定在其他药物无效后才使用或加用,这与国外同类指南不同。特别
21、是伴有高血压的患者。,在心肌缺血、缺氧时,局部儿茶酚胺浓度升高,导致脂肪酸产生增加。后者抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)阻碍葡萄糖有氧代谢,增加缺血心肌细胞内H+、Ca”及Na+超载。可致线粒体肿胀,产生细胞内酸中毒和损害,心肌工作效率降低。在产生同等量ATP的条件下,脂肪酸耗氧多于葡萄糖。每摩尔氧耗葡萄糖产生的三磷酸腺苷(ATP)摩尔数比脂肪酸高12%。,七、脂肪酸氧化酶抑制剂,曲美他嗪(trimetazidine,万爽力)主要是通过选择性抑制线粒体长链3一酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT),抑制了长链脂肪酸氧化。雷诺嗪 Ranolazine,抑制脂肪酸-氧化,增加丙酮酸脱氢酶(PDH)活性,使葡萄
22、糖氧化增加。可防止乳酸酸中毒.二氯乙酸盐是丙酮酸脱氢酶激动剂,抑制长链脂肪酸代谢,促进丙酮酸有氧氧化,抑制乳酸生成,降低血液乳酸水平,缓解酸中毒症状.米屈肼(mildronate):肉毒碱的结构类似物,抑制肉毒碱合成,抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运和代谢,使缺氧心肌的能量代谢从脂肪酸氧化转化为更有利的葡萄糖氧化。,抑制长链脂肪酸代谢,促进葡萄糖、丙酮酸有氧氧化及乳酸的利用,产生更多的ATP,减少耗氧量,增加心脏的收缩功能。降低血液乳酸水平,缓解酸中毒症状,减少钙超载,保护心肌细胞,改善心电图心肌缺血表现。对血流动力学无影响,不引起心率、血压改变,增强了使用安全性。治疗稳定型和不稳定型心绞
23、痛临床常用药.(使用率40%)运动员禁用,抑制长链脂肪酸代谢,促进葡萄糖、丙酮酸有氧氧化及乳酸的利用,产生更多的ATP,减少耗氧量,增加心脏的收缩功能。降低血液乳酸水平,缓解酸中毒症状,减少钙超载,保护心肌细胞,改善心电图心肌缺血表现。对血流动力学无影响,不引起心率、血压改变,安全性高。治疗稳定型和不稳定型心绞痛临床常用药.(使用率40%)运动员禁用,八、其它,(-3脂肪酸)欧米伽3脂肪酸 欧米伽3脂肪酸属于多不饱和脂肪酸,有助预防全身炎症反应和心血管疾病,保护心脏。哈佛大学研究发现,每周摄取2克左右的欧米伽3脂肪酸,能使心源性猝死的风险降低36,并减少17的死亡可能。三文鱼,沙丁鱼等深海鱼,
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