临床治愈抑郁症治疗的课件.ppt

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1、1.,.2003;289:3095-3105.2.2001:,;2001.3.E,.2003;52(3):1-116.4.,.2003;52(9):1-86.,抑郁是一个重要的公共卫生问题,庞大的患者人群：在美国，约六分之一的成年人在其一生中罹患过重性抑郁（）1严重的疾病负担：据2001年统计报告，抑郁症是全球疾病负担第四位的疾病（致病率+致死率）2约90%的成年抑郁症患者在工作、生活、人际关系和社会功能上有中到重度损伤1在美国，自杀是造成死亡的第11位因素3,4,生理功能,社会功能,工作,卧床天数,当前健康状况,高血压,糖尿病,心脏病,关节炎,呼吸系统疾病,无慢性躯体疾病,.1989;262

2、:914-919.,抑郁症更易致残,慢性躯体疾病更易致残,没有差别,抑郁症比很多慢性躯体疾病更易致残,抑郁症，在女性中更常见！,8,0982*P0.05.,a(8,098),1990-1992.1.,.2003;289:3095-3105.2.,.J.1993;29:85-96.,*,女性,男性,(95%)().=1.7(1.52.0)1,抑郁症终生患病率(%)2,21.3%,12.7%,抑郁症是一种高复发的慢性疾病,*.连续8周没有或者极少症状（精神病状态评估少于1或2）则定义为康复符合重症抑郁障碍、轻度抑郁障碍、躁狂、轻躁狂、分裂情感障碍躁狂或分裂情感障碍抑郁的研究标准则被定义为复发1.,

3、.J.1999;156:1000-1006.2.,.1983;250:3299-3304.,康复后15年内,*85%的患者经历过1次复发1,2,复发的累积可能性1,康复后时间（年）,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1,7,9,11,13,15,5,3,380,每次发作后，抑郁症的复发率增加,1.,.J.2000;157:1501-1504.2.,.J.1999;156:1000-1006.3.,:;2000:369-376.,0,20,40,60,80,100,第一次发作1,第二次发作2,第三次发作3,90%,70%,50%,(%),抑郁症：一个系统性的疾病,情感症状1 抑郁情绪快

4、感缺乏无望 自我评价低 记忆损伤 注意力难以集中焦虑生气/易激惹 自杀观念,躯体症状2头痛 疲乏 睡眠障碍头晕 痛性躯体症状()消化道不适 性功能障碍 月经紊乱,1.,:;2000;349-356.2.K,.1994;3:774-779.,K,.1994;3:774-779.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,躯体症状的个数*,患病率(%),任何精神障碍,情绪障碍,0 1(215),2 3(225),4 5(191),6 8(230),9(139),多个躯体症状预示着可能患有抑郁症,*躯体症状包括:,头痛头晕疲乏失眠月经紊乱消化道不适四肢或关节痛背痛腹痛胸痛性功能障碍,

5、小结,抑郁症发病率高、复发率高、负担高抑郁症是比很多慢性疾病更易致残的公共卫生问题抑郁症造访更多女性、有多个躯体症状的患者抑郁症会表现出情绪、躯体症状，是一个影响多系统的征候群,讨论要点,抑郁症：一个重要的疾病和社会问题抑郁症的发病机制抑郁症的治疗目标双重机制抗抑郁药的优势探讨所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据,遗传易感性,早期负性生活事件,易损性表型,系统功能过高 系统功能不足遗传携带的海马神经损害对海马的神经毒性作用,抑郁焦虑,内分泌功能紊乱,免疫功能紊乱,中枢神经系统神经递质改变,C.B.,2000,生命早期,成年,抑郁症生物学基础与环境因素相互作用发病模式,遗传和环境:抑郁症发病

6、中的危险因素,.2003;60:929-937.,双生子中遗传和环境危险因素的变异概率,遗传因素,65%,35%,特别环境因素,*至少一次应激性生活事件对抑郁的危险因素,.J.2000;157:1243-1251.,应激性生活事件是抑郁症的一个“触发”，导致抑郁症进行性发展,“点燃”现象,随着抑郁症发作次数增加:抑郁症的风险与应激性生活事件的关联,以前抑郁发作次数,最近应激性生活事件的可能性*,每个月抑郁症发病的风险(%),1086420,0,风险,1,2,3,4,5,6,7-8,9-11,最近应激性生活事件的可能性*,每月发作抑郁症的风险(%),皮质激素释放因子;促肾上腺激素;下丘脑-垂体-

7、肾上腺.:L,.J.1999;160:1-12.,抑郁症中应激性反应引起的慢性活化机制,糖皮质激素,肾上腺素,去甲肾上腺素,紧张性刺激,海马,垂体前叶,轴过度活化,糖原异生作用 脂解作用蛋白质水解 胰岛素耐受性 炎症,代谢性反应,血压心率血糖 血流,植物神经系统反应,绝望再现慢波睡眠进食免疫功能,行为反应,点燃锥体细胞放电率,电生理反应,应激和细胞死亡:抑郁症的一种病理机制?,.1.2000;57:925-935.2.,.2000;48:732-739.,治疗能预防或逆转损伤吗？,5;.1.2000;57:925-935.2.,.2000;48:732-739.,应激2,糖皮质激素,正常存活和

8、生长,神经元萎缩/死亡,增加存活和生长,5，,糖皮质激素,?,药物治疗,心理治疗2,树突分支1,抑郁症可能存在神经解剖的易感性,海马体积和未治疗的抑郁之间的关系,38,*.,.J.2003;160:1516-1518.,海马总体积(3),未治疗的抑郁,R2=0.28 0.0006*,0,1,000,2,000,3,000,4,000,3,000,3,500,4,000,4,500,5,000,5,500,6,000,R2=0.280.0006*,抑郁症和神经解剖改变,神经解剖改变和抑郁症相关的证据最近越来越多1-7:抑郁症海马体积缩小慢性或复发性抑郁的改变更明显症状消退后，体积改变持续存在这种

9、改变可能出现发病前，并且可能是疾病慢性化的原因,4.E,.2000;30:117-125.5.,.2000;48:301-309.6.T,.J.2002;159:1112-1118.7.,.J.2003;160:1516-1518.,1.,.1996;93:3908-3913.2.,.J.1999;19:5034-5043.3.,.J.2000;157:115-118.,抑郁症和长期大脑改变理论：对于早期治疗的意义,重性抑郁症可导致:大脑进行性和累积性改变容易慢性化或复发1-5有建议定义抑郁为一种神经退行性疾病预防抑郁症的慢性和复发性病程：可能需要早期、积极和完全的治疗，缓解症状6,单胺神经递

10、质假说,正常生理：单胺神经递质 受体 单胺氧化酶对单胺神 经递质的破坏 单胺再摄取泵,正常状态无抑郁,单胺递质假说,单胺氧化酶()破坏神经递质,单胺神经递质,单胺再摄取泵,受体,.,.1991;14:219-245.J.2002;63:382-383.,抑郁症:一个系统性疾病,5-羟色胺（5）去甲肾上腺素（）通路介导包括情绪、睡眠、食欲及痛觉 1,2在内的多种大脑和脊髓的功能,中缝背核,中缝核尾端,侧盖核 细胞系统,蓝斑,抑郁的情绪,自杀观念,睡眠紊乱,食欲的改变/快感的缺失,关节、四肢、背部及腹部等的隐痛.,头痛,胃肠道主诉,对疼痛的调节效应,5,5 和 在焦虑障碍中起作用,中缝背核,中缝核

11、尾端,侧盖核 细胞系统,蓝斑,抑郁或焦虑情绪,心动过速及应激反应,睡眠紊乱,食欲的改变/快感的缺失,关节、四肢、背部及腹部等的隐痛.,头痛,胃肠道主诉,对疼痛的调节效应,5,海马,杏仁核,.J.2002;63:382-383.,5和在中枢神经系统的功能,5和在不同脑区的功能情感睡眠认知体温调节伤害感受食欲性行为调节交感神经系统感知觉,在中枢神经系统的作用,在不同脑区所调节的功能情感认知运动动机驱动力攻击性愉快感,.:,.8.1998:3.,.:&s.9.1996.,去甲肾上腺素,5-羟色胺,多巴胺,精力兴趣,冲动,驱动力,动机,性功能胃口攻击行为,焦虑,心境情感认知功能,5 与 的生理/行为学

12、功能,5功能不足的症状表现,抑郁心境焦虑惊恐恐惧症强迫症暴食症；贪食症,功能不足的症状表现,注意损害精神集中困难工作记忆缺陷信息过程缓慢抑郁心境精神运动性迟滞疲劳,讨论要点,抑郁症：一个重要的疾病和社会问题抑郁症的发病机制抑郁症的治疗目标双重机制抗抑郁药的优势探讨所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据,抑郁/焦虑的治疗目标,17=17.E,.1991;48:851-855.,.1995;25:704-709.,注：译为“临床治愈”，或“完全缓解”,临床治愈是治疗的目标,十多年来，症状的临床治愈一直是治疗的根本目标1-4情感和躯体症状完全缓解5,6各种功能的完全恢复5,6 重新投入工作恢复兴趣

13、和爱好恢复人际关系,1.5:,2:;1993.93-0551.2.J.2000;157(4):1-45.3.,.J.2000;14:3-20.,4.,.J.2001;46(1):2128S.5.4.,:;2000.6.,.1995;25:704-705,709.,抑郁症残留症状增加复发的风险,*:().,.J.1998;50:97-108.,残留症状*,无残留症状,13.4,34.2,无经历复发的患者(10;%),有波动的残留症状的患者更易复发,.(2004),J 161(10):1877-1884,参加维持治疗研究的患者被随机分入4种维持治疗方案:,无复发的患者比例,时间（周）,为什么难以获

14、得临床治愈？,疾病本身：抑郁、焦虑共病医者方：药物治疗规范性患者方：治疗依从性治疗药物：不能完全覆盖抑郁症的病理机制，以及药物的快速耐药性,一天一次的给药增加患者依从性,给药频率,.,0.008.,P0.001.,.2001;23:1296-1310.,(%),增加依从性,给药次数越少，依从性越好,1.,:;2000.2.,.1994;51:355-364.3.,.1996;53:159-168.,焦虑障碍和抑郁症症状的重叠,重性抑郁障碍1,广泛性焦虑1,快感缺失抑郁心境自杀观念无价值感食欲紊乱,对社交场合的害怕/回避颜面潮红、发抖或震颤,社交焦虑1,低自尊,激越易激惹睡眠紊乱疲乏疼痛,忧虑焦

15、虑高肌张力,心悸、出汗,1/3到2/3的焦虑患者有重症抑郁 2,3,超过2/3的抑郁患者有严重的焦虑症状2,注意力集中困难胃肠道主诉人际关系敏感,讨论要点,抑郁症：一个重要的疾病和社会问题抑郁症的发病机制抑郁症的治疗目标双重机制抗抑郁药的优势探讨所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据,所有抗抑郁药都一样吗？,“总体而言，批准的所有抗抑郁药具有相近的疗效，临床试验有效率在5075%之间，但是用临床治愈来比较时，却发现了显著差异”,.J.2000;157(4):1-45.,抗抑郁药的进化,米氮平,2000s,?,的临床疗效更高,同时作用于5-羟色胺和去甲肾上腺素系统（双重抑制作用）的抗抑郁药物：

16、有广泛的作用谱，对抑郁、焦虑均有效1达到更高的临床治愈率1-4 有益于难治和/或重度抑郁患者5,.2004;55:296-300.,.J.2004;49(1):1726S.,.J.2004;24:389-399.,.J.1999;56:171-181.,.1994;9:139-143.,SRI,citalopram,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（）,SRI,NRI,DRI,SNRI,5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（）,抗抑郁剂的神经递质作用,药物 5 丁胺苯丙酮+氟西汀+舍曲林+帕罗西汀+西酞普兰+奈法唑酮+米氮平+文拉法辛+西酞普兰+度洛西汀+,s.,.2006.,在不同类的抗抑郁剂之

17、间是否存在疗效差异?,三环类抗抑郁剂.随机对照试验.*其他药物=米氮平和曲唑酮.效应大小=末次量表得分的差 标准差.D,.J.2002;180:396-404.,总计,29,文拉法辛.其他药物*,3,文拉法辛.,19,文拉法辛.,7,偏向文拉法辛,偏向对照药,相对疗效(和 95%)垂直线显示效应大小;横线条是95%可信区间。效应大小在0点左侧表明文拉法辛的疗效更好.,对照药,试验数,-0.5,0.0,0.5,对随机对照试验的分析 文拉法辛.其他抗抑郁剂,文拉法辛.*关键研究的结果:,.研究时间为68周.*氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明.P0.05 药物.安慰剂.P0.05 文拉法辛.,.J.200

18、1;178:234-241.,最初的8个随机、双盲注册研究,临床痊愈(17 7),%,20,211,340,347,348,349,367,372,(295),(67),(111),(302),(439),360,(155),(353),(323),0,5,10,15,25,30,35,40,45,50,55,60,安慰剂(446)(748)文拉法辛(851),对8项双盲随机对照试验的荟萃分析:注册试验*,文拉法辛/怡诺思(851),(748),安慰剂(446),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,0,1,2,3,4,5,6,7,8,临床痊愈率(17 7),%,随机对

19、照试验.*;.氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明.,P0.05 药物.安慰剂.P0.05 文拉法辛/怡诺思.,.J.2001;178:234-241.,治疗周,*,.P0.05.P0.05.,.J.2001;178:234-241.,治疗周,临床治愈:17 7(%),安慰剂(446)*(748)文拉法辛(851),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,1,2,3,4,6,8,2周时就显示出文拉法辛比*治愈率高,文拉法辛.汇总分析(),设计包括所有研究(33)(无选择)样本量大:7,697名参与33个与对照药的比较研究的患者*将所有患者计算在内有治疗意愿的患者在分析中包括脱

20、落的患者症状临床痊愈=主要疗效指标,*对照药=氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西肽普兰,和氟伏沙明.达到入组标准(截止到2003年8月，由惠氏支持的针对抑郁治疗的随机双盲研究，比较文拉法辛与某一对照药 或安慰剂).末次观察前移法(),.2003;13(4)254.P.1.189.,.,对临床治愈的汇总分析(),.2003;13(4)254.P.1.189.,.,临床痊愈(17 7),%,*,*,*,*,*,文拉法辛/怡诺思(3,337),氟西汀,舍曲林,帕罗西汀,氟伏沙明,西肽普兰(3,280),安慰剂(932),*P0.05 文拉法辛/怡诺思.安慰剂.P0.05 文拉法辛/怡诺思.对照药.P0.0

21、5 对照药.安慰剂.,分析;因未用，除外1项试验,本合并分析中的各个研究未排除既往对无反应的患者。可能观察到的差异仅限于这一亚组的患者。,第8周时对各个对照药的合并分析结果：文拉法辛/怡诺思.氟西汀(42%.34%,P0.001),.帕罗西汀(44%.39%,0.038),.舍曲林(37%.33%,),.西肽普兰(34%.28%,),.氟伏沙明(49%.35%,).本合并分析的主要疗效是症状的临床痊愈(17 7),对32个随机双盲研究的原始资料的合并分析截止至2003年8月，对 或 重性抑郁的双盲、短期研究。所有的研究都设对照。9项研究还包括安慰剂对照。文拉法辛/怡诺思的临床痊愈率为41%,对

22、照药为35%,安慰剂为24%。在本合并分析中，于2003年8月后才结束的研究未包括在内。平均剂量:文拉法辛134 日,怡诺思144 日,氟西汀34 日,帕罗西汀25 日,舍曲林127 日,西肽普兰 38 日,氟伏沙明 175 日.重性抑郁障碍不是氟伏沙明的适应症。排除针对氟伏沙明的研究后，分析结果不变。,周,文拉法辛对抑郁的临床治愈率与相比显示了显著的统计学优势同时，文拉法辛对焦虑及抑郁症的躯体症状疗效突出,:对躯体症状的改善,对照药=氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西肽普兰,和 氟伏沙明.*P0.001.安慰剂.P0.01.对照药.P0.05.对照药.P0.001.对照药.,.R,L.:;17-2

23、2,2003;,.,总体躯体症状(条目得分=0)背痛 头痛 肌肉痛丧失精力疲乏,对31个双盲随机对照研究的原始资料的合并分析,文拉法辛(3,273),对照药(3,217),安慰剂(932),有症状改善的患者(总体躯体症状条目得分=0),%,R,L.:;2003;,.,.,对重性抑郁的焦虑/躯体化症状的治疗,*,*,*,*,*,*,*,*,焦虑/躯体化因子分下降 50%的患者(%),*P0.001 药物.安慰剂.P0.001.对照药.因为无法获得各个条目的资料，除外了2项研究。,对31/33个针对抑郁患者的随机双盲研究的原始数据的合并分析,文拉法辛/怡诺思(3,273),氟西汀,帕罗西汀,舍曲林

24、,西肽普兰,氟伏沙明(3,216),安慰剂(932),焦虑/躯体化因子由 6 个条目组成:焦虑-精神的焦虑-躯体的躯体症状-胃肠的躯体症状-一般疑病自知力,*研究 1:固定剂量 37.5,75,150;研究 2:灵活剂量 75 225.P0.001 怡诺思.安慰剂;分析.S,.J.2002;36:209-217.,临床痊愈率(7)(%),0,10,20,30,40,50,8周,6月,安慰剂,怡诺思,37.5 225*,使用怡诺思后的短期和长期临床痊愈,对2项随机、双盲、6个月试验的原始数据的合并分析,(2,021),(767),的情绪与躯体症状改善,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.

25、0,1.2,1.4,1.6,心境焦虑,紧张,失眠,智力,心境低落,检查时的行为,害怕,躯体肌肉,心血管,躯体感觉,呼吸,植物神经,胃肠道,泌尿生殖器,*研究 1:固定剂量 37.5,75,150;研究 2:灵活剂量 75 225.P,.J.2001;62:888-893.,安慰剂(253),怡诺思(514),37.5-225*,对条目的效应大小,对2项随机、双盲、6个月试验的合并分析,的情绪与躯体症状改善（续）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,安慰剂(253),怡诺思(514),37.5 225*,*研究 1:固定剂量 37.5,75,150;研究 2:

26、灵活剂量 75 225.P,.J.2001;62:888-893.,（突出的条目与 标准一致）,对2项随机、双盲、6个月试验的合并分析,对条目的效应大小,心境焦虑,紧张,失眠,智力,检查时的行为,害怕,躯体肌肉,心血管,躯体感觉,呼吸,植物神经,胃肠道,泌尿生殖器,心境低落,文拉法辛(怡诺思）具有可证明的线性剂量-效应关系,*,*P0.01 剂量效应关系.21 总分 8被认为有效.,.J.1998;59:116-122.,文拉法辛（怡诺思）具有可证明的线性剂量-效应关系,*,*,*,*p0.05,.(1991)J 11:233-6,文拉法辛缓释剂（怡诺思）有效减轻抑郁患者的焦虑症状,.,0,1

27、0,20,30,40,50,60,70,80,90,100,焦虑减少,新出现焦虑,安慰剂,文拉法辛,缓释剂,*,%患者,*0.031与 安慰剂比较，患者=191 焦虑精神性项目分,治疗周,*=,.,小结,抑郁症的治疗目标应当是症状的治愈同时作用于5和的抗抑郁药物更有效达到临床治愈文拉法辛是第一个5和双重再摄取抑制剂抑郁症研究的汇总分析中，证实文拉法辛与比较有更高的临床治愈率*文拉法辛对焦虑和躯体症状的临床治愈率都有显著优势,对于一种抗抑郁药治疗失败的患者的应对措施,.J.2006;163:28-40.,%,多于2/3 的患者有未缓解的症状,67%,轻度症状28%,中度 症状23%,重度症状12

28、%,极重度 症状4%,12周抗抑郁剂治疗后的抑郁症状(评分),*D 研究(2,876),临床痊愈33%,*D结果:未缓解的症状,是,更换为不同种类的药物,更换为同类的另一种药物,否,先前曾服用此类药物无效？,抗抑郁药物治疗部分有效或无效,如何更换抗抑郁药物的建议,.J.2000;157(4):1-45.,抑郁症残留症状的治疗策略,定期评估疗效 提高依从性 优化治疗方案 改变治疗方案 增效剂 药物治疗 联合使用 认知行为治疗,对部分有效和无效的患者：文拉法辛的疗效,11项研究评估了文拉法辛治疗5000例抑郁患者残留症状的效应,.2005;22:68-76.C,.2002;8:63-68.,.:;

29、2001;,.A4.,.J.2000;20:483-487.,.J.2006;26:250-258.C,.J.1999;19:401-406.,P.J.1999;175:12-16.:J.1999;175:394.,.J.1994;14:419-423.2002;24:1194-1200.S J,.2002;26:1129-1134.,.J.2004;65:1634-1641.,研究中包括文拉法辛普通剂型.*或者 总分较基线下降50.,.,此次发作中所服用过的抗抑郁药物种数,第6周的有效率*,一个为期6周的多中心开放性的关于文拉法辛的治疗结果,抗抑郁药物使用史,文拉法辛治疗有不同抗抑郁药物服用

30、史的患者,未用过药物(149),用过抗抑郁药物(829),增用过的抗抑郁药物,维持期应用文拉法辛减少复燃,.J.2004;38:249-257,.,70%6,100,80,60,40,20,0,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,(154)(177-191),(%),P0.001,(138),:0:1-9,2005,验证怡诺思强效的最新研究,文拉法辛缓释剂（怡诺思）与其他抗抑郁药在以往抗抑郁药治疗无效的抑郁患者的临床治愈比较,研究背景,临床治愈率已成为评价抑郁药临床疗效的指标有相当部分患者不能获得临床治愈：2530%无效；1020%不能耐受；只有4050%能获得治愈 换用不同的抗抑郁药是一种合理的选择，特别应考虑改选不同作用机制的药物,试验目的,探讨既往抗抑郁药物治疗（主要是）失败患者的治疗策略评估对既往治疗失败的患者进行两种换药选择后的疗效换用其它换用文拉法辛缓释剂,文拉法辛缓释剂.常规治疗组,P0.0001；.氟西汀，0.032；.帕罗西汀.0.015；.西酞普兰，0.024；.舍曲林，0.042；.米氮平，0.003,3097例显示：换药后组24周临床治愈率达59.3%,结论,怡诺思对SSRI治疗失败的患者仍有疗效SSRI 患者转换怡诺思可能获得更高疗效150mg的剂量是理想的治疗剂量,