《食品毒理学》第二章：食品毒物的生物转运和生物转化课件.ppt

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1、第二章 食品毒物的生物转运和生物转化（p36-64）,1、人体消化系统以及食物的消化、吸收与排泄 2、毒物的吸收 3、毒物的分布和储存 4、毒物的生物转化 5、毒物排泄,1、人体消化系统以及食物的消化、吸收与排泄,胃（stomach）：纯净的胃液是一种无色透明的酸性液体，其中除大部分是水外，重要的成分有胃蛋白酶、盐酸和粘液 pH 2.0小肠（small intestine）:是消化吸收的主要部位。对食糜进行彻底的化学性消化（肠液、胰液以及胆汁）。,小肠是营养物质吸收的主要场所,小肠有巨大的吸收面积。人的小肠长约4米，小肠粘膜形成许多环形皱褶，皱褶上有大量绒毛，绒毛表面的柱状上皮细胞还有许多微绒

2、毛，这就使小肠的吸收面积比同样长度的圆筒面积增加约600倍，达到200m2左右；,小肠粘膜刷状缘细胞,细胞膜的结构及跨膜运输,磷脂双分子层,食物在小肠内已被充分消化成可以吸收的小分子物质；食糜在小肠内停留时间长，大约为3-8小时，使营养物质有充分的时间被消化吸收；小肠粘膜绒毛内有丰富的毛细血管和毛细淋巴管，有利于吸收。,单纯扩散（simple diffusion）,指小分子的脂溶性物质单纯依靠浓度差，而不需要膜蛋白帮助进行的跨膜扩散。主要有CO2、O2、NO 等气体分子以及尿素和一些类固醇激素。水分子虽然是极性分子，但因分子不带电荷，仍能快速通过膜，即可以通过单纯扩散的方式跨膜移动。一些离子分

3、子也很小，但由于周围形成的水化层，因而难以通过脂质双分子层，需经其他方式转运。,易化扩散(facilitated diffusion),通道扩散是指离子经通道完成的跨膜扩散。通道是一类贯穿脂质双分子层，中央带有水性孔道的跨膜蛋白。通道对离子具有高度选择性通道转运离子的速度很快通道转运的离子只能顺浓度梯度、膜电位差跨膜运输通道的开放与关闭受不同的因素调控水也可以通过通道扩散,载体转运：葡萄糖、氨基酸既不能通过膜直接扩散，也不能经由上述的通道进行跨膜转运。可能的过程是被转运物质如葡萄糖，首先与载体蛋白膜外的结合位点结合，使蛋白构型改变，将结合位点转向膜内，并将所结合的葡萄糖释放出来，之后蛋白质恢复

4、构型，又将结合位点暴露于膜外以待下一次转运。,载体转运的特征是：A物质转运是顺浓度梯度进行的，如在上述葡萄糖的转运过程中，由于细胞不断消耗葡萄糖，因此保持了胞内的低浓度，使葡萄糖得以由膜外向膜内的转运。B由于载体是细胞膜上的蛋白质，因此数量有限，这导致了物质运输能力的上限，即具有饱和性。C载体对被转运的物质具有严格的特异性，一种载体通常只能转运一种具特定结构的物质。,主动转运（active transport）,指细胞通过耗能的过程将物质逆浓度梯度或逆电位梯度进行的跨膜转运过程，是需要耗能的。主动转运的结果是形成了物质在细胞内外的不均衡分布。这种不平衡的分布是细胞完成共正常功能的重要条件。,肾

5、对内源性终端代谢产物的排泄,肾脏的主要功能是排除代谢废物，“净化”血液从而调节细胞外液的渗透压、容量、酸-碱状态和离子成分等。,肾脏排除代谢废物是以生成尿液的形式来完成的,肾小球的滤过作用,血液流经肾小球时，除血细胞和分子较大的蛋白质外，血浆的部分水分和大部分溶质，能够透过肾小球的毛细血管内皮、基膜和肾小囊脏层上皮细胞，滤过到肾小囊的囊腔中，生成的滤液，称为原尿。正常情况下，滤过膜的特性变化不大，分子量70 000以下的溶质均可滤过。,肾小管和集合管的重吸收与分泌,正常情况下，原尿流经近曲小管时，葡萄糖、氨基酸、小分子蛋白质等营养物几乎全部在此被主动吸收；Na+、Cl-、K+、Ca+和水等70

6、%左右在近曲小管重吸收；少量尿素也随之被重吸收，肌酐则完全不被重吸收。肾小管的重吸收功能是有选择性的。,2.毒物的吸收 p39,毒性物质进入有机体的方式主要是扩散而不是主动运输。大多数脂溶性物质(如DDT等农药残留等)主要通过在脂质双层中的简单扩散而通过生物膜。水溶性较强的毒物主要通过细胞膜的水相膜孔进行扩散。,水溶性较强的毒物和重金属离子化合物也可通过主动运输的方式通过生物膜。细胞膜对脂溶性物质的吸收几乎无任何选择性。因此，虽然大多数活的有机体可以有效阻止水溶性有毒物质的透过，但它们不能阻止其对绝大多数脂溶性有毒物质的吸收。生物膜对脂溶性毒素的无选择性吸收，导致其富集在活的生物体中，从而造成

7、毒害。,3.毒物的分布和储存 p42,毒物进入体内后就开始分布，分布的过程很快。分布的速率取决于器官组织中血流大小，及其药物从毛细血管床扩散进入特定器官组织细胞的速率，最后取决于毒物对组织的亲和力。,血浆蛋白结合：毒物吸收进入血液后一般与血浆球蛋白结合。由于毒物和血浆球蛋白结合形成的分子较大，不易透出毛细血管而进入其它器官，因而也不显示毒性。这种结合是可逆和暂时的，并有一定的饱和度、选择性和竞争性。,在肝肾组织结合：肝和肾具有很强的与多种化学物质结合的能力。在机体各种组织中，这两个组织可以比机体其它组织浓缩更多的毒物，这主要通过主动转运过程或与组织结合的机制。,在脂肪组织储存：许多有机化合物具

8、有很高的脂溶性，进入体内后很容易通过生物膜进入组织细胞。因此亲脂性化合物很容易分布于脂肪组织，甚至蓄积贮藏起来。这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如DDT，聚氯化合物。,在骨骼组织中储存：这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如氟、铅等。血脑屏障：脑是血流量较大的器官，但毒物在脑组织中浓度一般很低，这是由于在全身循环与脑之间存血脑屏障。但是脂溶性毒物很容易透过血脑屏障，将脂溶性物质浓集在脑中，产生中枢神经毒性。（p44）血脑屏障是脑毛细血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构，由脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成（脑毛细血管内皮细胞）。,肝的主要机能,代谢功能：蛋白质合成的重要器官，也是蛋白质

9、分解代谢的主要场所；维持血糖恒定的主要器官，能将消化管吸收的葡萄糖合成肝糖元贮存，空腹时也能分解提供血糖；将葡萄糖合成脂肪贮于脂肪组织，磷脂，胆固醇的合成场所，脂肪酸氧化和合成的主要场所；多种维生素的贮存场所。,解毒功能：有毒物质随血液进入肝脏后，在肝内各种酶类的作用下，经过氧化分解或与其它物质结合等方式进行处理，变成无毒、毒性较小或溶解度较大的物质而排出体外。肝是人体重要的产热器官，人体在安静时所产生的热量，约有三分之一左右来自肝脏。肝又是人体合成尿素的器官，蛋白质代谢中产生的有毒性的氨，在肝内变成无毒性的尿素，然后通过肾脏排出体外。,4.毒物的生物转化,由酶催化外来活性物质生物转化的反应分

10、为两组，一组是相反应，另一组是相反应。,相反应包括水解、还原、氧化反应，这相反应通常在化合物结构上引入-OH、NH2、SH、-COOH，因此在亲水性上仅引起很小变化，但是却可使其固有活性发生显著变化。,I相反应产生的活性代谢物也可以和富电子的DNA碱基、磷脂等基团发生反应，导致DNA的氧化、环化和缺失等一系列突变性损伤，其结果不仅导致癌的发生，也导致人体衰老和其一些疾病的发生。生物活化（BIOACTIVATION）,细胞色素P-450氧化系统（P-450 MFO System）,细胞色素P-450 氧化过程,P-450催化氧化的总反应为：底物（RH）+O2+NADPH+H+产物（ROH）+H2

11、O+NADP+,相反应:从疏水性到极性,苯在肝内的代谢,很多时候是极性增强,亲脂的,极性的,通过氧化、还原或水解,相反应是结合反应，多数经过氧化反应的化合物再经过肝微粒体的葡糖醛酸转移酶作用，与葡糖醛酸结合，还可包括硫酸化、乙酰化、甲基化、谷胱甘肽结合、氨基酸结合等，这些结合都需要供体参加。经过相反应的毒物亲水性明显增加，因此容易从体内排出。如果参加了这一相反应，就有可能生物失活（BIOINACTIVATION）或者毒性减弱。,生物体至少有五种类型的II相反应葡萄糖苷酸化(Glucuronidation)硫酸盐化(Sulfation)与还原性谷胱甘肽(GSH)结合乙酰化甲基化反应,苯的II相反

12、应,谷胱甘肽S-转移酶,外源物,在脂肪中积累,I 相生物活化 or 失活,II 相生物失活,细胞外流动胆汁分泌 血液循环肾脏分泌,亲脂,极性,亲水性,高度亲脂,亲水性,极性,5.毒物的排泄,肾对毒物的排泄：肾小球过滤属于膜孔扩散。因肾小球的膜孔较大(40)，除与蛋白质牢固结合的毒物不可滤过外，几乎所有的毒物(分子量2000)都滤过。具有较高油/水分布系数的毒物容易被重吸收，而极性化合物和离子则随尿液排出体外。,毒物也可能通过主动分泌进入尿液。肾小管的分泌和排泄是通过肾小管生物膜上的膜泵转运的。每一种毒物都有其相应的主动运输系统。例如有机酸毒物主要通过尿酸的分泌系统排出，有机碱则经分泌胆碱和组胺

13、的系统排出。,毒物经胆汁分泌是次要的排泄途径（粪便）。对于某些化合物而言，通过胆汁分泌是主要的排泄途径。乙烯雌酚(DES)是胆汁排泄的主要例子。通过结扎胆管的方法发现DES在体内的半衰期大大延长，且其毒性也增加了130倍。,由肝脏通过胆囊进入肠腔也是机体的重要解毒途径。肝脏对毒物及其代谢产物的代谢率很高，其中有一部分可经主动或被动运输的方式转移至胆囊，由于胆汁浓缩，其中有害物质浓度很高，再随胆汁入肠腔，其中一部分被再吸收入肝，进而进入胆汁，这种由肠入肝，再入肠的周而复始的过程，称为肝肠循环，凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。,乳汁分泌在毒物的排泄中占次要的地位。某些药物、农药残留(如

14、DDT)和霉菌毒素可通过乳汁小量排出，从而污染牛乳和乳制品。,小结,一、生物转运：生物转运 p35吸收：经胃肠道吸收p39 经呼吸道吸收p40 烟？经皮肤吸收 经其它途径吸收分布：p42-44排泄：p45-46,小结,二、生物转化毒物代谢酶 p49I相反应：氧化作用 p51 还原作用 p57 水 解作用相反应：p60P64:作业,课外作业:1.毒物主要通过什么方式被吸收？在体内主要以什么方式存在？2.名词解释：血脑屏障、生物活化、相反应、相反应、细胞色素氧化酶P4503.毒物及其代谢物主要以什么方式排泄？什么样的毒物毒性比较强？,思考题：香烟通过什么方式被吸收？它对人体的危害是什么？什么是PM2.5？有什么危害？,