骨转移治疗课件.ppt

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1、1,双膦酸盐在骨转移癌中应用,内 容,双磷酸盐在骨转移治疗中的作用,一、概 述,恶性肿瘤骨转移发生率高，患者生存期短,1.Ferlay J,et al.IARC Globocan 2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001;27(3):165-176;3.Coleman RE.Cancer.1997;80(8 suppl):1588-1594;4.Zekri J,et al.Int J Oncol.2001;19(2):379-382.,不同原发灶骨转移发生率,不同原发灶骨转移发生率,不同病理类型肺癌骨转移发生率,

2、赵锡江,王凤明等.肺癌骨转移特性的探讨.中华肿瘤杂志 1998,20(1).8.,骨转移发生部位,侵袭血管形成多细胞聚集体,血管新生,原发肿瘤,Adapted by permission of Macmillan Publishers Ltd:Mundy GR.Metastasis to bone:causes,consequences and therapeutic opportunities.Nat Rev Cancer.2002;2(8):584-593.Copyright 2002.,转移依赖于骨吸收过程中由破骨细胞释放的骨源性生长因子,远端毛细血管驻留,微小转移,粘附并迁移至血管外,

3、骨转移发病机制,VEGFTGFIGFs,骨转移发病机制,骨转移发病机制,转移介导的骨损伤导致骨相关事件(SREs)风险增加1,2:骨痛病理性骨折脊髓压迫症骨放疗或手术治疗肿瘤高钙血症(HCM),骨转移导致骨相关事件(SREs)的发生,FDA已接受骨相关事件(SREs)作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点,Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al.J Biopharm Stat.2004 Feb;14(1):5-21,疾病,骨转移,骨折,高钙血症,放疗和骨手术,骨痛,骨相关事件,脊髓压迫,丧失自主性,后果,严

4、重的并发症,骨痛,生存时间减少,医疗保健和资源花费增加,骨相关事件及其严重后果,Adapted with permission from Kinnane N.Eur J Oncol Nurs.2007;11(suppl):S28-S31.,最终后果,骨相关事件（SREs）几乎涵盖了其中所有客观、可评价的关键事件,影像学检查,二、骨转移瘤的治疗,骨转移瘤的治疗,目的 缓解疼痛 脊髓减压 保存和恢复神经功能重建脊柱稳定性提高生存质量,总体适应症1.病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期10W2.脏器功能尚可耐受手术者3.脊柱转移灶引发神经症状3个月4.肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单个转

5、移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。,骨转移瘤的治疗,放疗作用原理 抑制或杀死肿瘤细胞 使胶原蛋白合成增加 血管纤维机制大量产生 成骨细胞活性增加而形成新骨,放射治疗疼痛缓解率 85%疼痛完全消失 约50%50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解 90%疼痛缓解在3个月之内 若6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已 非常小,骨转移瘤的治疗,骨转移瘤的治疗,重要地位 若原发肿瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡。一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化

6、疗。,骨转移瘤的治疗,原理：属于骨吸收抑制剂，其治疗骨转移疼痛的主要机制为抗骨吸收。1.吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着。2.被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降。3.抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复。4.诱导破骨细胞凋亡。,作用：1.可预防和治疗骨破坏病变。2.可预防高钙血症。3.可缓解疼痛。但对于改善生存率没有贡献,三、双膦酸盐在骨转移治疗中的作用,第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸,T.John

7、 Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action.Aust Prescr2000;23:1302,不含氮双膦酸盐氯屈膦酸,R.Graham G.Russell,Pediatrics 2007;119;S150-S162,大量累积,含氮双膦酸盐帕米膦酸、唑来膦酸,直接抑制,甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径）,细胞内代谢形成,ATP 类似物(AppCp),破骨细胞活性降低 凋亡增加,不同双膦酸盐的胞内作用机制,体内的相对抑制效力,TPTX 动物模型中骨丢失,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,1

8、0,2,10,3,唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强,利塞膦酸盐,伊班膦酸盐,阿伦膦酸盐,奥帕膦酸钠,帕米膦酸二钠,奈立膦酸钠,氯膦酸盐,羟乙膦酸钠,体外的相对抑制效力，bone cultures,R=0.97,Green JR,et al.J Bone Miner Res 1994;9:745-751;Coleman RE,Cancer Treat Rev 2001;27:165-176.,双膦酸盐体外活性比较,含氮双膦酸盐抗肿瘤机制,NBPs,含氮双膦酸盐Adapted from Clzardin P,et al.Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.,NBPs,NB

9、Ps,NBPs的直接抗肿瘤效果,肿瘤细胞的浸润和粘附肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞的凋亡,NBPs的间接抗肿瘤效果,破骨细胞活性肿瘤血管生成 T细胞抗肿瘤活性,肿瘤细胞浸润,肿瘤细胞增值,激活破骨细胞活性,骨转移,双膦酸盐的适应症,欧洲批准=全球批准=,Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at:and.Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/heal

10、thcare/bayer_schering_pharma and.,骨转移的治疗目标,双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用,乳腺癌骨转移,乳腺癌骨转移发生率为 65%75%乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%50%骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症,1.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001 Jun;27(3):165-76.2.John R.Johnson,Grant Williams,et al.J Clin Oncol 21:1404-1411.3.Kinnane N.Eur J Oncol Nurs.2007;11 Sup

11、pl 2:S28-31.Epub 2007 Sep 4.,Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23,乳腺癌骨转移SRE的构成,临床特点,乳腺癌骨转移,多发溶骨性病变常见乳癌骨转移特点：*骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本 身一般不直接威胁生命；*有效治疗手段多，*未合并内脏转移的生存期相对较长,乳腺癌骨转移诊断,ECT只是初筛，不能用于骨转移的确诊,X/CT/MRI 可观察有无骨质破坏，确诊骨转移 X/CT扫描既能诊断又能评价药物疗效,MRI发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放,疗，但不能评价疗效,PET-CT的价值有待进一步研究 临床上各种诊断方法应合理应

12、用 必要时通过骨活检病理诊断,乳腺癌骨转移诊断,骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查乳腺癌分期T3N1M0患者常规检查复发转移乳腺癌患者的常规检查,乳腺癌骨转移的治疗方法,手术是治疗单发病灶的积极手段放疗是有效的局部治疗手段全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主双膦酸盐类是有效的药物治疗,手术治疗,治疗方法：固定术、置换术和神经松解术治疗选择固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间4周预防性固定术：可以考虑选择性用于股骨转移灶直径2.5 cm股骨颈骨转移骨皮质破坏50%预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患

13、者,乳腺癌骨转移,放射治疗,放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法放疗的主要作用缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险放射治疗方法体外照射放射性核素,乳腺癌骨转移,体外照射,体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法主要适应症有症状的骨转移用于缓解疼痛及恢复功能选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移,乳腺癌骨转移,体外照射,骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法 300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射 骨痛缓解率85%完全缓解率 50%70%的患者止痛疗效维持3个月 或持续缓解至死亡,乳腺癌骨转移,放射性核素治疗,放射性核素聚集于转移病灶区,止痛显效及

14、持续时间类似体外照射优点：,缓解广泛性骨转移疼痛,出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低,缺点：,骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）10%治疗初期短暂疼痛加重,乳腺癌骨转移,化疗,指征,无病间隔期较短,存在广泛转移,特别是内脏转移（肝 肺）,疾病迅速进展,内分泌治疗无效（non-responsive）,乳腺癌骨转移,内分泌治疗,P0.05,87,654,时间(月),内分泌治疗化疗,P0.001,P0.001,P0.05,0,321,起效时间,缓解期,TTP,TTF,乳腺癌骨转移,乳癌骨转移（无内脏转移）可以首选内分泌治疗,双膦酸盐治疗,20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌,骨转移的作用,可减少 SREs 3

15、0%50%,延迟 SREs 的出现,乳腺癌骨转移,专家共识推荐使用双膦酸盐的,五种情形,1 治疗影像学诊断骨转移所致的骨痛2 治疗骨转移所致的高钙血症,3 ECT异常，X线(或是CT/MRI)证实的骨,转移患者,4 ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示,骨破坏,5 影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状,乳腺癌骨转移,双膦酸盐治疗专家共识,骨扫描异常平片正常,且CT或MRI也未显示骨破坏,不推荐使用双膦酸盐！,乳腺癌骨转移,双膦酸盐治疗指征,骨扫描异常不能作为,X线/CT/MRI确诊骨转移,乳腺癌骨转移,双膦酸盐治疗指征!,专家观点：用药指征,双膦酸盐治疗开始时间,不论是否有骨痛，是否发生骨

16、相关事件，一经平片/CT/MRI确诊骨转移，即应开始使用双膦酸盐,乳腺癌骨转移,专家观点：用药时机,专家观点：用药时间,对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗 乳腺 癌骨相关事件的用药时间至少 6个月,乳腺癌骨转移,双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为618个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达 2年以上并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药,停药指征,用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命临床医生认为继续用药患者不能

17、获益时需要停药,但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征,双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用,肺癌骨转移,肺癌骨转移的发病率：30%40%。预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%50%。分类：溶骨性、成骨性、混合性。病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。,Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23,肺癌骨转移SRE的构成,肺癌骨转移的诊断共识,Ichinose等对早期（I 期和II 期）非小细胞肺癌的研究发现1：在所有病

18、人中常规进行骨ECT检查对无症状（骨痛）骨转移的诊断率提高不超过3%确诊骨转移且ECT扫描阳性（真阳性）的患者94%都有骨痛症状或血清学指标的升高ECT检查推荐人群2-3高钙血症血清碱性磷酸酶升高血清乳酸脱氢酶升高 病理性骨折或骨痛,Ichinose Y,Hara N,Ohta M,et al.Chest,1989,96(5):11049.Michel F,Soler M,Imhof E,et al.Thorax,1991,46(7):469-73.ASCO:Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-s

19、mall-cell lung cancer.J Clin Oncol,1997,15(8):2996-3018.,肺癌骨转移的诊断共识,对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断放射性核素骨显像扫描检查对有条件的患者可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查X线/CT/MRI检查患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查证据级别：推荐级别：B,肺癌骨转移的治疗手段,全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）手术治疗放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）镇痛治疗双膦酸盐治疗,这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事

20、件的发生、提高生存质量,双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件,唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟），每34周重复一次。证据级别：II推荐级别：B,专家组对骨痛需要放疗的SRE定义,非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREs承重骨骨转移，伴疼痛（VAS4分），接受放疗属于SREs承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当,骨标记物在双膦酸盐治疗肺癌骨转移中应用,NTX尿氨基末端肽、BALP血骨

21、碱性磷酸酶基线高，至首次SRE时间短，生存期短BALP升高预示SRE风险增加,骨标记物水平判断肺癌BMD临床获益,在基线高NTX患者中，SRE的发生较多，唑来膦酸可使多数（81%）患者NTX在3个月内降至正常。唑来膦酸治疗3个月NTX水平恢复正常可：显著降低肺癌患者发生首次SRE的风险显著降低肺癌患者的死亡风险3 个月内NTX正常化的患者生存期延长进一步期待前瞻性、随机临床试验证实上述临床观察的结果,双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用,前列腺癌骨转移患者处于SREs高风险中,1.Saad F,et al.J Natl Cancer Inst.2004;96(11):879-882.2.Spand

22、idos Publications from Zekri J,et al.Int J Oncol.2001;19(2):379-382.,24个月安慰剂组(N=208)的数据1,发生SRE的患者，%,SREs：骨相关事件,双膦酸盐治疗成骨性骨转移的机制,与溶骨性或混合性病灶相比，骨吸收在成骨性病灶时有更显著的增加1,2,1.Body J-J.Rationale for the use of bisphosphonates in osteoblastic and osteolytic bone lesions.The Breast.2003;Suppl 2:S37-S44.2.Lipton A,

23、Costa L,Ali S,et al.Use of markers of bone turnover for monitoring bone metastases and the response to therapy.Semin Oncol.2001;28(suppl 11):54-59.,前列腺癌骨转移以成骨性为主,双膦酸盐治疗激素耐药前列腺癌骨转移(HRPC)研究,唑来膦酸对各种SREs均有治疗效果,Saad F,et al.Presented at:19th EAU Congress,2004.Poster 615.,P=.028,38,26,17,4,6,2,0,49,33,25,

24、8,7,4,1,0,10,20,30,40,50,60,所有SRE,骨放疗,骨折,脊髓压迫,抗癌治疗改变,骨手术,高钙血症,唑来膦酸4 mg(n=214),安慰剂(n=208),发生SRE的患者,%,039研究,基线无疼痛患者双膦酸盐疗效更好,基线时无疼痛的患者,基线时有疼痛的患者,发生SRE的患者，%,SRE相对风险降低39%,SRE相对风险降低18%,Saad F,et al.Eur Urol Suppl.2005;4:145.,30,40,49,49,0,10,20,30,40,50,60,70,80,基线无疼痛的患者，唑来膦酸预防SRE的疗效更好,治疗中发生了SREs，患者仍能从唑来膦

25、酸治疗中获益,唑来膦酸039研究中再次SRE发生风险下降40%,风险比(唑来膦酸4mg vs 安慰剂),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,有利于唑来膦酸,有利于安慰剂,.011,P 值,40%,风险降低,0.601,第二次SRE风险,Saad F,Clin Genitourin Cancer.2007 Sep;5(6):390-6.,双膦酸盐的安全性与耐受性,静脉和口服双膦酸盐的不良反应,M.Aapro，et al.Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours:recommendatio

26、ns of an international expert panel.Annals of Oncology 19:420432,2008,不良反应静脉用双膦酸盐的常见不良反应,低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗肾脏安全性（血肌酐升高）,一过性急性期反应（流感样症状）,所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：发热和肌肉疼痛，通常出现在第一次静脉输注含N-双膦酸盐后在第二次使用后的发生率降低。在开始用药后的第24-48小时达到高峰，3天后逐渐开始缓解。无超过3/4级以上的严重毒性反应自限性

27、，在后续的治疗中症状会显著减轻预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬）没有必要停止双膦酸盐的使用,Adami S,et al.Calcif Tissue Int 1987;41:326331.,双膦酸盐引起肾脏毒性,临床表现血肌酐水平的升高局灶阶段性肾小球硬化急性肾小管坏死可能致病机制仍然不明确可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关相关危险因素脱水肾功能损伤史肿瘤进展使用肾毒性药物更短注射时间多剂量双膦酸盐使用,Perazella MA,Markowitz GS.et al.Kidney Int.2008 Dec;74(11):1385

28、-93.Epub 2008 Aug 6.,原因：同时接受化疗药物和类固醇激素，引起血管内 皮细胞损害，干扰颌骨的正常微环境，导致末端 营养动脉内的血栓形成预防：接受治疗事先完成牙科检查和必要的治疗，治疗 期间避免牙科操作和创伤,双膦酸盐安全性 颌骨坏死,双膦酸盐安全性 颌骨坏死,是否仅在使用双膦酸盐 治疗时会出现颌骨坏死？是否对已发生颌骨坏死 的患者继续使用双膦酸盐？观点不一,小 结,骨转移诊断：ECT只用筛查，X线/CT/MRI检查确诊 骨转移治疗：据各肿瘤SRE构成比不同个体化治疗三代双膦酸盐有治疗骨转移的作用，可治疗SRE，研究显示第三代双膦酸盐，有疗效更好、毒性更低和 使用更方便的优点,双膦酸盐使用时间：目前推荐至少6月，随双膦酸盐用药时间的延长，能够有效减少SRE事件的发生，以及延缓SRE发生时间双膦酸盐使用时机：早期、长期、规律治疗 重强调骨转移确诊后立即使用双膦酸盐，不要出现SRE或者骨痛等症状 才进行双膦酸盐治疗的误区骨标记物的应用价值探讨：逐渐成熟，有待新的证据,谢 谢！,