革兰阳性菌所致院内获得性肺炎诊疗进展课件.ppt

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1、革兰阳性菌所致院内获得性肺炎诊疗进展,中山大学附属第一医院呼吸内科谢灿茂,美国革兰阳性菌的耐药变迁,N Engl J Med 2003;348:1546-54.,G+菌中最常见的金葡菌的耐药日益升高MRSA是临床重点监测的耐药菌,2004-2006年美国ZAPPS/LEADER监测项目结果显示1-5,1.Jones RN et al.J Antimicrob Chemother.2006;57:279-87；2.Ross JE et al.Int J Antimicrob Agents.2007;29:295-3013.Jones RN et al.Diagn Microbiol Infect

2、 Dis.2007;59:199-209；4.Draghi DC et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:5024-325.Jones RN et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2007;59:309-17.,CDC最受关注的TOP 10课题MRSA 3rd糖尿病 8th肿瘤 9th肥胖 10th,定义,医院获得性肺炎（HAP）入院48小时或以上发生的肺炎入院时无气管插管包括在病房或由于病情较重需要ICU处理的患者呼吸机相关性肺炎（VAP）气管插管4872小时后发生的肺炎SHAP患者需要插管者虽然不属于这一定义，应按VA

3、P患者进行管理,Bonten MJ et al.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.,定义,卫生保健相关性肺炎（HCAP）发生肺炎前90天内曾因感染性疾病住院2天或以上患者住护理院或接受长期医疗设备的患者近期接受静脉内抗生素治疗的患者接受化疗的患者30天内伤口感染接受处理的患者去过医院或血透诊所的患者,Bonten MJ et al.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.,亚洲国家的HAP病原学研究,*Philippines:VAP data,Asian HAP Working Group.Am

4、J Infect Control 2008;36:S83-92.,MRSA导致的肺部感染预后不佳,MRSA感染死亡率(%),MRSA导致肺部感染患者死亡率达40左右,1,2,1.吴本权等.中国结核和呼吸杂志.2000.23(7):413-4162.Wahara T et al.Chest 1994;105:826831,28/64,12/32,为什么MRSA感染的病死率高?,MRSA 和 MSSA毒力相同，感染类型相似：病情严重且进展迅速主要的毒力来自：荚膜防止被吞噬表面蛋白有助于细菌的黏附，寄殖在邻近细胞不同的毒素：细胞毒，化脓毒素，肠毒素不同的酶：蛋白酶，酯酶，凝固酶,为什么MRSA感染的

5、病死率高?,病人往往接受侵袭性治疗措施：ICU 机械通气接受复杂的手术治疗老年病人 住院时间长有MRSA寄殖有感染的危险免疫抑制病人：血液透析、粒细胞减少、糖尿病和肿瘤等,为什么MRSA感染的病死率高?,有时实验室忽视了 MRSA 的检测治疗延误一线治疗不合理：所用抗生素不合适 用药剂量不当,1.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Valles J,et al.Chest.2003;123:1615-1624.3.Khatib R,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006;25:181-185.4.Te

6、ixeira PJZ,et al.J Hosp Infect.2007;65:361-367.5.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,a 研究使用了名词“不充分治疗”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血症,社区获得性-,菌血症,金葡菌,菌血症,呼吸机相关,肺炎,病死率(患者%),正确的抗菌治疗,不恰当的抗菌治疗,P,.001,1a,3,P,.05,P,=.02,2,4a

7、,P=,.02,不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响,不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4,不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对所使用的药物不敏感5,1.Lodise TP,et al.Clin Infect Dis.2003;36:1418-1423.2.Iregui MI,et al.Chest.2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血症1,呼吸机相关肺炎2,病死率(患者的%),早期治疗,延误治疗,P,=.05,P,.01,金葡菌,延误正确的抗菌治疗导致病死率上升,早期12.5h晚期28.6h

8、 2,“延迟”、“及早”分界点为44.5h 1,低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗:黄金6小时,Crit Care Med 2006;34:15891596,重症感染:升阶梯疗法导致高死亡率,Clinical Characteristics and Treatment Patterns Among Pats With VAP,Marin H.Kollef.CHEST 2006;129:12101218,铜绿假单胞菌,金葡菌,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf

9、 Diseases 31 Suppl 4:131-8,Sept 2000,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,HA-MRSA 当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗生素,CA-MRSA 当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触 群聚/不健康的生活方式监狱军营免疫功能低下某些体育运动 共用器械/毛巾吸毒,1.MRSA Infection.MayoC 2007.http:/2.Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002;49:999-1005

10、.3.Safdar N,Maki DG.Ann Intern Med.2002;136:834-844.4.Moran GJ,et al.N Engl J Med.2006;355:666-74.,MRSA 感染的危险因素,经验性治疗:晚发或存在MDR病原菌感染 HAP治疗指南（2005 ATS/IDSA）,*万古霉素的谷浓度必须达到：15-20 g/mL,Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,利奈唑胺 VS 万古霉素：治疗MRSA院内肺炎临床治愈率和存活率比较随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析,P=0.21,患者生存率(%),

11、P=0.13,(424/524),(385/495),(131/168),(121/171),(54/85),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(60/75),斯沃治疗MRSA院内肺炎：生存率显著高于万古霉素,P=0.025,Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),诊断后天数,斯沃治疗MRSA院内肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%,Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),Kollef MH.et al.Intens

12、ive Care Med.2004;30:388-94.,利奈唑胺 VS 万古霉素：治疗G+菌呼吸机相关性肺炎的临床治愈率和存活率比较随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析,斯沃,万古霉素,细菌清除率(%),P=0.067,P=0.091,P=0.001,(63/128),(44/112),(41/90),(31/93),(23/38),(8/35),斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎的：细菌清除率较万古霉素提高37.6%,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎：生存率显著高于万古霉素,与

13、万古霉素组比较，斯沃治疗组的患者生存率提高22.4%,斯沃,万古霉素,患者生存率(%),P=0.02,(108/134)(92/130),(86/110)(78/111),(37/44)(29/47),P=0.07,P=0.19,G+VAP,金黄色葡萄球菌 VAP,MRSA VAP,P=0.15,VAP,(223/282)(193/262),Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,小结：斯沃治疗MRSA肺炎获益,MRSA所致院内肺炎患者：生存率提高16.5%；较万古霉素治疗，即每6个患者多存活1个MRSA所致呼吸机相关肺炎（VAP）

14、患者生存率提高22.4%；较万古霉素治疗，即每5个患者多存活1个,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,万古霉素疗效较差的可能原因之一感染部位（肺部）浓度不足,危重的病情更会导致万古霉素的肺部穿透下降血流动力学、肾脏功能不稳定药物分布容积增大,若不得不增加万古霉素剂量需更密切监测血药浓度并平衡肾毒性和疗效,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,药代动力学研究提示，万古霉素在肺组织浓度仅血清浓度40%,甚至更少上皮细胞衬液浓度仅血清浓度的10,M crucianiet

15、al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869,万古霉素在肺脏的组织穿透性,Cruciani M et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果,给药后时间(小时),平均浓度(g/L或mg/Kg),4ug/mL,3-4,斯沃在血浆及上皮衬液中浓度vs 金葡菌的MIC90,斯沃在肺脏的组织穿透性,Time After Last Dose(hours),ELF(肺上皮细胞衬

16、液)血清MIC90,金黄色葡萄球菌MIC90,肠球菌属MIC90,肺炎链球菌,0,10,0,10,20,30,40,50,60,70,4,8,12,24,斯沃在血浆及上皮衬液中浓度vs 革兰阳性菌的MIC90,Mean Concentration(g/mL),Studied in 25 healthy volunteers given linezolid 600 mg orally for a total of 5 doses.Conte JE et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1477,1478.,Steinkraus G et al.J A

17、ntimicrob Chemother.2007;60:788-94,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0.125,0.19,0.25,0.38,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,万古霉素MIC(mg/L),百分比(%),2006年CLSI标准,?,为确保疗效敏感折点调整2ug/mL,万古霉素疗效较差的可能原因之二抗菌效力下降（金葡菌的MIC值高漂）,全球糖肽类使用量逐年增加,http:/,美、法、意、英等国万古霉素,Donald P.Levine Clinical Infectious Diseases 2006;42:S512,金葡菌对万古霉素MIC

18、越高，成功率越低,(g/mL),MIC0.5,1.0 MIC 2.0,P=0.01,Sakoulas G et al.Journal of Clinical Microbiogogy.2004;42:2398-2402,46.1%,n=9,n=21,治疗成功率(%),1.0 MIC2g/mL，万古霉素的治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊,一项自1998年7月至2001年11月，对30例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示,2008年9月刚刊载首个中国人群中进行随机、双盲、对照多中心研究,International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)

19、241249,首个斯沃在中国的临床研究,中国人群临床研究中斯沃治疗肺炎和cSSTI临床疗效,临床有效率(%),利奈唑胺组和万古霉素组临床有效率比较,停药访视最后一次用药后72小时内,53/61,37/60,49/59,37/57,95%CI(10.3,40.2)P=0.0015,95%CI(2.5,33.8)P=0.03,International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)241249,停药后随访治疗结束后的7至28天内,细菌清除率(),停药随访时，利奈唑胺对照万古霉素细菌清除率比较,95%CI(0.56,34.85),42/53,32/

20、52,中国人群临床研究中 斯沃治疗肺炎和cSSTI的微生物学疗效,95%CI(-5.50,34.67),International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)241249,有效且安全/耐受性良好；对照万古霉素，斯沃的总体临床治疗成功率和细菌清除率更高；斯沃是替代万古霉素的临床重要选择。,International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)241249,中国人群临床研究的结论,斯沃治疗革兰阳性菌所致肺炎和cSSTI,MRSA感染治疗药物在不同患者给药选择,C,S,L,斯沃 vs.万古霉素

21、疗效及安全性,粒细胞缺乏伴发热肿瘤患者,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,患者的入选标准：粒缺（粒细胞计数 500/mm3）或在预计48h内可发展为粒缺的患者,纳入研究人群的实际情况,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,临床有效率：斯沃高于万古霉素,P=0.52,P=0.84,P=0.30,P=0.92,(219/251),(202/237),(55/63),(171/185),(158/177),(43/50),(41/47),(32/37),临床治愈率(%),Jaksic

22、B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,细菌清除率：斯沃优于万古霉素,P=0.51,P=0.95,P=0.07,P=0.02,(5/9),(1/3),(27/44),(5/6),(1/4),(18/29),(4/4),(2/7),临床治愈率(%),Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,退热时间：斯沃快于万古霉素,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,治疗前后血液学参数比较,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;

23、42:597-607,使用斯沃与万古霉素治疗后，血小板计数恢复正常所需时间相当,意向治疗（ITT）人群中，卡普兰-迈耶分析法分析血小板计数恢复到100103/mm3需要的时间,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,斯沃的各项特点中，不包括哪项？,A口服的绝对生物利用度为100B.必须在餐后服用C.体液/组织穿透力强，保证感染部位足够药物治疗浓度D.老年患者无须调整剂量,IDSA/ATS 2007 CAP指南，对于既往健康的门诊CAP患者，强烈推荐何药物治疗？,A阿奇霉素B.呼吸喹诺酮C.多西环素D.阿莫西林,IJAA杂志9月刚刊载的利奈唑胺中国人群临床试验示：就临床成功和细菌清除而言，利奈唑胺较对照药物更有效，该对照药物为？,A万古霉素B.替考拉宁C.头孢唑啉D.头孢拉定,希舒美主要针对的感染，不包括哪项？,A 呼吸道感染B 泌尿生殖系统感染C 性传播疾病D 消化道感染,