难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状课件.ppt

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1、难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状 浙江大学医学院附属妇产科医院 谢 幸,复发性上皮性卵巢癌概况上皮性卵巢癌是妇科致死率最高的恶性肿瘤晚期卵巢癌5年生存1520左右初次治疗后7080的患者能获得临床缓解 6075的患者复发，多数发生在初治后两年内复发的主要部位是在腹腔内，腹腔外复发也不断有报道复发病例的治疗并无成熟统一的模式,复发性上皮性卵巢癌,约60复发性卵巢癌将再次复发，1/3第三次，11 第四次复发，并因此接受治疗许多复发性卵巢癌也可称之为以周期性的缓解和周期性的治疗为特征的慢性疾病随着每次复发，其无治疗间期将逐渐缩短,Chan et al，Clinical Oncology,2007,

2、19:129-134,复发性上皮性卵巢癌定义国内外对复发性卵巢癌没有统一的定义一般指：卵巢癌患者经过肿瘤细胞减灭术和术后化疗后 肿瘤未控或停药一段时间后肿瘤复发或转移者,复发性上皮性卵巢癌定义广义：复发性卵巢癌分为复发和未控复发：是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规的化疗 达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现 肿瘤的证据未控：是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规的化疗，但肿瘤仍有进展、二次探查术发现残余病灶或 停化疗半年之内发现复发证据者,复发性上皮性卵巢癌分型按对初次治疗的反应和临床停药的时间间隔，美国妇科肿瘤学组（GOG）将广义的复发性卵巢癌分为四种 铂类药物敏感型 铂类药物耐药型 持续性

3、卵巢癌 难治性卵巢癌,复发性上皮性卵巢癌分型铂类敏感型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的 联合化疗后已经获得临床缓解，停止 化疗6个月后复发者铂类耐药型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的 联合化疗后已经获得临床缓解，但在 停止化疗后6个月内复发者,复发性上皮性卵巢癌分型持续性卵巢癌：对初期以铂类为基础的化疗有反应或 明显反应，但进一步检查有残余病灶，如二次探查术阳性难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效，包括治疗中病情稳定或进展 对二线化疗的有效反应率最低 临床上耐药型、持续性及难治型的治疗原则基本一致,复发性上皮性卵巢癌的诊断主要诊断依据 体格检查发现肿块 肿瘤标志物(CA125)升高 出现

4、胸、腹水 影像学检查发现肿块 发生不明原因的肠梗阻 以上各项只要存在1项，即需考虑肿瘤复发 出现2项及以上则肿瘤复发的可能性更大 确诊是病理学依据,复发性上皮性卵巢癌的诊断卵巢癌复发的主要监测方法 盆腔检查 血清肿瘤标志物检测 超声检查 CT和MR I 正电子发射断层扫描技术（positron emissiontomography，PET）这些方法均有一定的局限性,复发性上皮性卵巢癌的诊断血清肿瘤标志物检测 CA125是最常用的标志物 70%85%的复发性卵巢癌患者伴有血清CA125升高 通常为肿瘤标记物升高，平均约4个月后出现临床复发 连续检测血清CA125可以准确地预测卵巢癌的复发 诊断复

5、发：敏感度 85%95%，特异度 91.3%95%阳性预测值 95%100%阴性预测值 44%77.8%Bristow,et al.Gynecol Oncol,2003,90:519-528,复发性上皮性卵巢癌的诊断超声 最常用的影像学检查，以彩色多普勒超声为首选 无创而廉价 对诊断盆、腹腔的复发具有重要的价值 缺点 很难发现较小的病灶（2cm）,复发性上皮性卵巢癌的诊断CT辅助诊断复发性卵巢癌的常用手段诊断复发：敏感度 45%特异度 85%阳性预测值 80%阴性预测值 50%可作为确认有无大病灶的初步检查方法对发生于肺、肝、脾等部位的病灶敏感难以发现腹膜、肠系膜、大网膜以及直径2cm病灶 T

6、akekuma,et al.Int J Clin Oncol,2005,10:177-181,肺转移（CT）,颅脑转移（CT）,肝转移（CT）,复发性上皮性卵巢癌的诊断MRI 用于可疑有大病灶，但CT检查阴性的复发性卵巢癌 单独应用 敏感度 78%增强MRI 诊断敏感度 91%特异度 87%准确率90%联合血清CA125检测 敏感度100%对微小病灶的检出仍不够理想 Sessa C,et al.Int J Gynecol Oncol,2005,15:247-251,复发性上皮性卵巢癌的诊断PET 利用肿瘤高糖代谢的特点对肿瘤进行功能成像 检测小复发病灶的效果优于CT和MR 可作为CT或MRI的

7、补充，特别是对血清CA125水平 升高而传统影像学检查阴性者 敏感度 95%特异度 88%准确率 93%诊断腹膜转移灶 敏感度 50%特异度 95%准确率 80%Garc V,et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34:1396-1405,复发性上皮性卵巢癌的诊断PET-CT 融合成像系统：集功能成像与解剖成像于一 身，具有解剖定位准确等特点 PET-CT的敏感度更高，能探测到直径0.5cm的病变 Garc V,et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34:1396-1405,肝转移（PET）,肝转移（PET-CT）,复

8、发性上皮性卵巢癌 影响卵巢癌复发的因素 临床分期：晚期 病理类型：浆液性癌、透明细胞癌 肿瘤细胞分化：级 残留病灶大小：非理想手术，直径 2cm 初次化疗：以非铂类为基础的化疗者 患者身体状况：年龄较大或有其他合并症者易复发,复发性卵巢癌的治疗原则,姑息原则复发性卵巢癌是不可治愈的,是姑息性或补充性治疗（salvage therapy)不要给复发性卵巢癌患者和家属过高的期望个体化原则可否延长患者的生存期可否改善患者生存质量费效关系,复发性卵巢癌的治疗治疗前评估 疾病进展和病变部位、范围 初次治疗方法和疗效 确定初次治疗停药与复发之间的时间间隔 患者的一般状况、重要脏器功能以及生存质量状况 患者

9、的意愿 经济及社会支持状况,复发性卵巢癌的治疗治疗选择 现有的治疗手段均非根治性，治疗前应与患者及 其家属充分交流 遵循个体化原则，依据病变涉及的部位、范围及 患者的意愿、体力状况、经济状况等选择具体治 疗手段,复发性卵巢癌的治疗原则主要治疗方法 以综合治疗为原则 采用化疗、手术、放疗、生物学治疗等综合手段化疗和手术是复发性卵巢癌的主要治疗方法 化疗是基础性的治疗手段,复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择 何时开始治疗尚无一致意见开始治疗的时机可分为 血清CA125升高，无影像学及临床依据 血清CA125升高及有影像学依据，但无临床症状 有临床症状（腹水、肿块、梗阻）及有影像学依据，无论CA125

10、是否上升,复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择 多数学者认为出现影像学可见病灶时启动治疗是合理的 单纯出现CA 125增高是否应该立即化疗有争议 补救化疗是一种姑息性治疗，过早开始治疗是否改善预 后尚无证据,复发性卵巢癌的治疗,血清CA125升高处理策略:继续随访，直至病灶出现立即化疗单用TAM治疗,NCCN Practice Guidelines for ovarian Cancer,2000,复发性卵巢癌的治疗,单纯血清CA125升高过早治疗 过早接受细胞毒副反应 影响生存质量过迟治疗 影响疗效 降低对治疗的耐受 并无证据显示早期治疗有益于预后,Harries,et al.Lancet Onc

11、ol 2002;3:537,复发性卵巢癌的治疗 化疗 化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段 化疗方案的选择无统一标准 补救化疗应根据患者对初次化疗的反应性、无铂化疗间期（Platinum-free interval,PFI）、毒副作用以及费用等综合考虑 治疗时间可以至疾病进展，或出现不能接受的 毒性反应或临床再次完全缓解,复发性卵巢癌的治疗 化疗 铂敏感复发性卵巢癌药物选择 铂类 or 非铂类?单药 or 联合化疗?,复发性卵巢癌的治疗-化疗铂敏感复发性卵巢癌 化疗首选的药物仍为铂类，即“重用原则”再次使用铂类药物的敏感性为2259%PFI是影响再次化疗疗效的最重要独立因素 PFI 612个月 有

12、效率 22 1224个月 31 24个月 59 Gore,et al.ASCO,2001,铂类敏感的复发性卵巢癌化疗 单药有效率 累积总有效率（OR),Du Bois A et al.2000 Geburtsh Frauenheilk 2000;60:41-58,复发性卵巢癌的治疗 化疗 无铂治疗间隔延长的意义有学者提出通过非铂类药物治疗使无铂治疗间隔延长，使 再次应用铂类药物时对铂敏感复发性卵巢癌治疗作用改善 该观点是据于小样本的临床研究结果 Odicino等收集37家研究中心的结果:复发后 立即给予铂类化疗 VS 延迟给予铂类化疗 生存期 长于非铂类者 延迟给予铂类化疗可能失去最佳治疗时机

13、 Odicino FE,et al.Int J Gynecol Cancer,2006,16:601,复发性卵巢癌的治疗 化疗Odicino等研究结果组别 药物使用 反应率(%)中位生存期(月)A 第1次复发接受铂类化疗 77.4 27.2B 第1次复发接受非铂类药物 44.6 26.1 再次复发使用铂类药物 57.4C 第1次复发接受非铂类药物 28.8 16.8 以后未再接受铂类药物治疗,Odicino FE,et al.Int J Gynecol Cancer,2006,16:601,复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌-联合化疗 VS 单药ICON4研究(RCT)：802例患者随

14、机分为泰素铂类组 VS 铂类单药组经过42个月的随访结果：联合化疗组中位生存时间较单药组延长5个月 中位无疾病进展时间延长3个月 联合化疗组优于单药 ICON/AGO collaborators.Lancet,2003;361:2099106,ICON4 无进展生存率,Proportion alive and progression-free,Patients at riskTaxol-platinumPlatinum,Years from randomization,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,Taxol-Pla

15、tinum,Platinum,Hazard ratio=0.76(95%CI 0.660.89;p0.001)Absolute difference at 1 year=10%(4050%;95%CI 415%)Median PFS 10 vs.13 months,392410,179157,5245,2517,177,ICON/AGO collaborators.Lancet 2003;361:2099106,复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌-联合化疗 VS 单药临床试验AGO(RCT)：356例患者随机分为吉西他滨卡铂组 VS 单药卡铂组平均随访17个月 结果：联合化疗组优于单药

16、 ICON/AGO collaborators.Lancet 2003;361:2099106,AGO 临床试验:Gem/Carbo vs.Carbo,Progression-free survival(无进展生存),0,6,12,18,24,30,36,Months,178178,82126,2947,1017,55,41,20,CbGCb,Pts at risk,Hazard ratio=0.72(95%CI 0.58 0.90)Log-rank,p-value=0.0031,Median=5.8m(5.2 7.1m)Median=8.6m(7.9 9.7m),Cb 178 pts GCb

17、 178 pts,42,10,ICON/AGO collaborators.Lancet 2003;361:2099106,对铂类敏感的复发性卵巢癌单药或联合化疗有效率 累积总有效率（OR）,Du Bois A et al.2000 Geburtsh Frauenheilk 2000;60:41-58,复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌 化疗可仍然首选以铂类为基础的联合化疗 患者对非铂类药物有显著的毒性，也可选用卡铂或顺铂 单药化疗 患者对铂类药物的毒性严重，则可选用其他二线药物：吉西他滨、脂质体阿霉素、泰素,复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌常用联合方案列举 泰素+卡铂 泰素

18、 175 mg/m2(3h)d1 ivgtt 卡铂 AUC 56 d2 ivgtt 疗程间隔21天 吉西他宾+卡铂 吉西他宾 1000 mg/m2 d1+8 ivgtt 卡铂 AUC 4 d1 ivgtt 疗程间隔21天,复发性卵巢癌的治疗 化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌 对铂类药物基本无反应性，不宜继续使用 对再次铂类药物的反应率仅为10 制订治疗方案时必须改选其他化疗药物 尤应重视患者的生存质量,复发性卵巢癌的治疗 化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌对未曾用过紫杉醇的患者可推荐采用紫杉醇可选单药或联合化疗,无明确证据说明联合化疗优于单药可选择的二线药物：拓扑替康 脂质体多柔比星 口服依托泊苷(

19、VP-16)吉西他滨 异环磷酰胺 长春瑞滨 多西他赛 草酸铂 长春瑞滨 依立替康二线药物总有效率1020，持续时间一般不足8个月 35%50%的患者化疗期间出现病情进展 Markman M,et al.Gynecol Oncol,2006,101:436-400,复发性卵巢癌化疗主要药物(铂耐药单药),Fadi A,et al.Gynecol Oncol.2008,108:53-57,复发性卵巢癌的治疗 化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌 这两类患者没有首选的药物，根据患者的具体情况 如化疗毒性反应、经济状况、病情及生活状态综合 考虑，鼓励患者参与临床试验 NCCN建议：如患者连续对两个单药无效，

20、建议转入最佳支持治 疗或参与临床试验,复发性卵巢癌的治疗手术二次肿瘤细胞减灭术：迄今是一个争议的话题 复发性卵巢癌表现为更大的异质性 手术治疗价值尚未得到一致肯定 手术的指征和时机尚存有争议 潜在在手术病率对未达到理想减灭者不能带来益处 Berman ML,et al.Gynecol Oncol,2003,90:33-38 Schorge,et al,Int J Gynecol Obstet,2010;108:123-7,复发性卵巢癌的治疗手术二次肿瘤细胞减灭术：目的：切除或减灭病灶 解除症状依据：切除大部分肿瘤组织，提高化疗的敏感性 使血供较好残留小病灶，对化疗敏感性增强 改善机体的免疫力,

21、复发性卵巢癌的治疗手术二次肿瘤细胞减灭术 适应证：铂敏感患者，首次化疗停药至少6个月 单一复发病灶或多发病灶估计可切净者 无不可切除的腹腔外或肝转移病灶 全身状况良好，可耐受手术 患者及家属充分知情并同意，患者从二次肿瘤细胞 减灭术恢复后，愿意继续接受化疗或放疗 无手术禁忌证 Salani R,et al.Cancer,2007,109:685-691,复发性卵巢癌的治疗手术二次肿瘤细胞减灭术 禁忌证：肝实质内有多发大块转移灶 肝门部位有大块病灶 腹主动脉旁肿大淋巴结紧包肾动脉 肠系膜根部和周围的多发转移 大块的横膈转移灶(5cm)Harter P,et al.Curr Opin Oncol,

22、2005,117:505-514,复发性卵巢癌的治疗手术影响二次肿瘤细胞减灭术 预后的相关因素：初次化疗后的无疾病间期（6个月预后极差）初次肿瘤细胞减灭术的理想程度二次肿瘤细胞减灭术的理想程度：最重要的生存相关因素二次肿瘤细胞减灭术前后是否行补救化疗 Tebes SJ,et al.Gynecol Oncol,2007,106:482-487,复发性卵巢癌的治疗手术,有两项前瞻性随机对照研究正在进行中EORTC 36963GOG 213,复发性卵巢癌的治疗手术复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术 病例数 理想减灭 理想减灭 理想减灭者 不理想减灭者 定义(cm)比例(%)中位生存期(月)中位生存期(月

23、)Morris 30 2 60 18 13.3Janick 30 2 87 9 均8个月内死亡Munkarah 25 2 72 56.9 25.1 Tay 46 1 72 14.5 11Zang 117 1 62 26 20,Munkarah.Gynecol Oncol 2004;95:273-80,复发性卵巢癌的治疗手术,最近回顾性报道，40例复发性卵巢癌性二次细胞减灭术32例（80）达到理想减灭（5mm)9例（23）出现手术并发症理想减灭和复发灶数目是独立预后因素 理想 VS 不理想 OS 63 VS 11 个月 病灶5 个 VS 5个 63 VS 22个月 Schorge,et al,I

24、nt J Gynecol Obstet,2010;108:123-7,复发性卵巢癌的治疗手术,理想手术,复发灶数目,Schorge,et al,Int J Gynecol Obstet,2010;108:123-7,复发性卵巢癌的治疗 放疗 放疗有一定的敏感性 可用于复发性卵巢癌的姑息治疗 主要应用于：在化疗、手术的基础上，作为辅助治疗 局部未控或单个转移或复发病灶 但不宜手术或化疗耐药者 放疗的方法：外照射、腔内照射以及两者联合照射 Choan C,et al.Gynecol Oncol,2006,102:204-209,复发性卵巢癌的治疗 放疗放疗禁忌证：腹腔广泛粘连 既往有肠梗阻史 腹腔

25、严重炎症 炎症性肠病等,复发性卵巢癌的治疗 激素治疗 TAM属于选择性的雌激素受体调节剂，抗雌激素的作用 治疗复发性卵巢癌总的反应率达13 其中完全反应率4，部分反应率9 孕激素治疗复发性卵巢癌的完全反应率为2.3 部分反应率为4.9 Grunger C,et al.Reprod Biol Endocrinol,2003,1:61-65,复发性卵巢癌的治疗 激素治疗 GnRH拟似物 可能对复发性卵巢癌患者提供了一种中等 有效的补救治疗 亮丙瑞林（leuprolide acetate，）临床试验显示中位间期为6个月（范围321个月）Perez-Gracia JL,et al.Gynecol On

26、col,2002,84:201-209 GnRH拮抗剂 西曲瑞克（cetrorelix）临床试验 18部分缓解 Verschraegen CF,et al.Gynecol Oncol,2003,90:552-559,复发性卵巢癌的治疗生物治疗 是一种新的肿瘤治疗模式，利用生物工程的方法和生 物制剂，调节机体的防御功能，抑制或消灭肿瘤细胞 治疗肿瘤的第四模式，有望达到完全消灭根治癌细胞 的目的，并将逐渐取代其他方式成为未来癌症治疗的 主要方向 分子靶向治疗代表了生物治疗的最新发展方向 Nicodemus CF,et al.Expert Rev Anticancer Ther,2006,5:87-

27、96,分子靶向治疗,细胞信号转导通路,肿瘤血管生成,细胞周期,凋亡诱导剂,蛋白酶体抑制剂,癌基因及抑癌基因,细胞外基质,DNA修复酶等,靶向治疗靶点主要分类,针对特定分子靶点,表观遗传修饰剂,有丝分裂激酶抑制剂,Trastuzumab(Herceptin)针对Her家族 GOG phase II Study（2003）:837例复发性卵巢癌和腹膜癌的肿瘤标本中95例（11.4）呈HER-2高表达 41例HER-2高表达的曾行化疗的复发性癌患者接受了Trastuzumab单药治疗（起始剂量4mg/kg，以后2mg/kg/周）CR 1/41，PR 2/41，总体反应率为7.3 结论：复发性卵巢癌H

28、ER-2表达率低，HER-2高表达的患者反应率亦低，单药Trastuzumab治疗疗效有限,针对Bcr-Abl、c-kit和PDGFR,出处 研究对象 研究方案 研究结果A Hoosier Oncology 23例进展期铂耐药 Imatinib 600mg/d CR 1/23Group Trial 卵巢癌+docetaxel PR 4/23（2008）c-kit/PDGFR（+）30 mg/m2/week*4周 SD 3/23 6周为一疗程SWOG 0211,19例铂耐药 Imatinib 400mg/d 总反应率为0phase II study 复发性卵巢癌 中位PFS：2月（2007）c-

29、kit/PDGFR（+）中位OS：10月Robert.et al,16例铂或泰素 Imatinib 600mg/d 12例可评价疗效phase II study 耐药卵巢癌 CR、PR 0/12(2005)c-kit/PDGFR（+）SD 4/12,Imatinib（Gleevec）口服,结论：Imatinib无论单药还是联合用药治疗复发性 卵巢癌均未见明显疗效,针对VEGF的单抗,Bevacizumab（Avastin),RR：80%,结论：Bevacizumab 无论单药还是联合用药 治疗卵巢癌均显示出一定疗效,复发性卵巢癌的治疗 小结 复发性卵巢癌的治疗应根据循证医学的原则,对患者 实施个体化综合治疗，化疗是基础治疗 对于铂敏感复发性卵巢癌再次治疗有较好的效果，应采取积极治疗，二次细胞减灭术部分患者带来益处 对于铂耐药和难治性卵巢癌则应更多地考虑到患者 的生存质量和各种治疗的毒副作用 分子靶向治疗代表了最新方向,谢谢,谢 谢,