药物不良反应及药物警戒课件.ppt
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1、2023/1/22,1,第十二章 药品不良反应监测与药物警戒,2,“反应停”致“海豹样婴儿”,2023/1/22,Thalidomide babies,6,蝮蛇抗栓酶致出血,2023/1/22,7,环丙沙星致皮下出血,2023/1/22,8,环丙沙星致光敏性皮炎,2023/1/22,9,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,2023/1/22,10,环丙沙星致双手剥脱性皮炎,2023/1/22,急性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,尼达尔加心律平致皮肤反应,尼达尔加心律平致皮肤反应,苯甲醇与儿童臀肌挛缩症,国家药监局要求停止西布曲明生产、销售和使用,使用西布
2、曲明可能增加严重心血管风险,减肥治疗的风险大于效益。国家食品药品监督管理局决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用,已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。西布曲明是减肥辅助治疗药物,用于体重指数(BMI)大于30 kg/m2 的患者,或体重指数(BMI)大于27 kg/m2,且有2型糖尿病或血脂异常等其他肥胖相关风险的患者。西布曲明于1997年在国外上市,2000年被获准在我国上市。目前国内西布曲明产品为盐酸西布曲明口服制剂,商品有曲美、澳曲轻、可秀、赛斯美、曲婷、浦秀、亭立、奥丽那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韵、苗乐、诺美亭等。(2010.10.30),分析称曲美等减肥胶
3、囊事件暴露药品监管漏洞,18,第1节 药品不良反应的定义和分类,2023/1/22,19,2023/1/22,一、药品不良反应的定义(adverse drug reaction,ADR),WHO对药品不良反应的定义:,为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能,人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。,我国ADR报告和监测管理办法ADR定义:,合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。(排除治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药、用药差错等。),药品不良反应事件(Adverse drug event,ADE),药物在治疗过程中所发生的任何不良医学事件。AD
4、E不一定与药物治疗有因果关系,包括:,ADR药品标准缺陷药品质量问题用药失误药物滥用,ADE可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷,是药物警戒关注的对象。,21,分 类,分类依据,2023/1/22,(一)药品不良反应的传统分类(二)根据药品不良反应的性质分类(三)WHO关于不良反应的分类(四)药品不良反应的新分类,22,(一)药品不良反应的传统分类(ABC法),A型(Augmented)不良反应(与剂量有关)B型(Bizarre)不良反应(与剂量无关)C型(Chronic)不良反应(与药品本身作用无关,长期用药所致)如:非那西丁间质性肾炎;乙胺嘧啶视神经炎D型(Delayed)不良反应(迟发效
5、应)如:致癌(免疫抑制剂);致畸(苯妥英钠),2023/1/22,23,A型与B型药物不良反应的特点及比较,2023/1/22,24,(二)根据不良反应的性质分类,1、副作用(side effect)2、毒性作用(toxic effect)3、后遗效应(residual effect)4、首剂效应(first dose effect)5、继发反应(secondary reaction)6、依赖性(dependence)7、特异质反应(idiosyncratic reaction)8、变态反应(allergic reaction)9、停药反应(withdrawal reaction)10、三致反
6、应(致癌、致畸、致突),2023/1/22,(三)WHO关于不良反应的分类,1991年9月WHO国际药物监测计划定义:,1、副反应(side effect)2、不良事件(adverse event)3、不良反应(adverse reaction)4、意外不良反应(unexpected adverse effect)5、信号(signal),副反应(side effect),药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用。,不良事件(adverse event),在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件,它不一定与治疗有因果关系。,不良反应(adverse reaction),发生在作为预防
7、、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应。,意外不良反应(unexpected adverse reaction),为药物的一种不良反应,其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符,或者是未能预料的不良反应。,信号(signal),被报告一种不良事件与药物可能有因果关系的信息,这种关系在以前是未知的,或者是在文献中未能完全证实的。,(四)药品不良反应的新分类,A类反应(augmented reaction,扩大反应)B类反应(bugs reaction,微生物反应)C类反应(chemical reaction,化学反应)D类反应(deliv
8、ery reaction,给药反应)E类反应(exit reaction,撤药反应)F类反应(familial reaction,家族性反应)G类反应(geneto-toxicity reaction,基因毒性反应)H类反应(hypersensitivity reaction,过敏反应)U类反应(unclassified reaction,未分类反应),A类(augmented)反应:扩大的药物反应 可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知,停药或剂量减少时则可部分或完全改善。,B类(bugs)反应:某些微生物生长引起的不良反应 在药理学上是可预测的,其直接的和主要的药理作用是针对微生物体。
9、如含糖药物引起的龋齿;抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长(药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应),C类(chemical)反应:化学反应 药物或赋形剂的化学性质(不是药理学性质)引起,以化学刺激为基本形式。反应的严重程度与起因药物的浓度有关(不是剂量);典型的反应包括外渗物反应、静脉炎、注射部位疼痛、接触性皮炎。这些反应不是药理学可预知的,但了解起因药物的化学特性是可以预测的。,D类(delivery)反应:给药反应 因特定的给药方式引起,不依赖于制剂成份的化学或药理性质,给药方式不同,反应特性也不同。共同特点是:改变给药方式,不良反应即可停止发生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞
10、、干粉吸入剂后的咳嗽等。,E类(exit)反应:撤药反应 是生理依赖的表现,只发生在停止给药或剂量突然减小后(再次使用时可使症状改善);反应发生的可能性更多与给药时程有关而不是剂量;常见的可引起撤药反应的药物有阿片类,苯二氮卓类,三环类抗抑郁药和可乐定、尼古丁等,F类(familial)反应:家族性反应 家族性遗传因子决定的代谢障碍,如苯丙酮酸尿,G-6-PD缺陷、镰状细胞性贫血等。西方人群10以上缺乏细胞色素P450-2D6,使用奎宁时可能会出现溶血,而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。,G类(genetotoxcity)反应:基因毒性反应 许多药物能引起人类的基因损伤。H类(hyPer
11、sensitivity)反应:过敏反应 不是药理学上可预测的也不是剂量相关的,减少剂量通常不会改善症状,必须停药。U类(unclassified)反应:未分类反应 为机制不明的反应,如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉不良反应,气体全麻药物的恶心呕吐等,41,三、药品不良反应发生的原因,药物方面因素 机体方面的因素 其它因素,2023/1/22,42,(一)药物方面的因素,1、药物作用的选择性2、药物作用的延伸 3、药物的附加剂4、药物的剂量、剂型5、药物的质量6、服药的时间,2023/1/22,43,(二)机体方面的因素,1、种族差别 2、性别 3、年龄4、个体差异5、用药者的病理情况6、其他,
12、2023/1/22,44,(三)其他因素,给药途径联合用药 用药时间医师的职业道德问题,2023/1/22,45,联合用药数(种),不良反应发生率(%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,药物相互作用,2023/1/22,46,间接反应,胎儿畸形:反应停引起海豹儿 第三代效应:己烯雌酚引起少女阴道癌对其他第三者作用:氟伏沙明,2023/1/22,47,第2节 药物不良反应监测方法和报告系统,2023/1/22,ADR报告和监测是指ADR的发现、报告、评价和控制过程。,ADR监测工作始于20世纪60年代初的反应停事件1968年WHO制定国际ADR监测计划成立协作组,
13、1970更名为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”1978迁往乌普萨拉监测中心(UMC),sweden我国ADR监测始于20世纪80年代1998年我国正式加入UMC2001年2月新修订药品管理法对ADR报告有明确规定2004年3月卫生部和SFDA颁布ADR报告和监测管理办法,48,药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此,加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应,特别是严重的和罕见的不良反应。,为何要加强药品不良反应监测?,2023/1/22,49
14、,不良反应 药 物 发现方法眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔 自发呈报血栓栓塞 口服避孕药 病例对照研究肾病 解热镇痛药 自发呈报乳酸酸中毒 苯乙双胍 列队研究哮喘引起的死亡 拟交感气雾剂 病例对照研究亚急性脊髓视神经病 氯碘羟喹 自发呈报女儿发生阴道癌 己烯雌酚 病例对照研究再生障碍性贫血 氯霉素 自发呈报黄疸 氟烷 自发呈报腹膜后纤维变性 美西麦角 列队研究,表1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应,2023/1/22,50,及时发现严重罕见的ADR避免重复发生药品再评价的依据为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为 ADR信息通报制度(马兜铃酸肾毒性警示)
15、,ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用,2023/1/22,51,病例报告表和病例系列(case reports and case series)自愿呈报系统(spontaneous reporting system)安全趋势分析(analysis of secular trends)病例对照研究(case-control studies)队列研究(cohort studies)Meta 分析法(meta-analyses),一、ADR监测的主要方法,2023/1/22,病例报告表和病例系列,病例报告是单个病人暴露某种药物并产生某种ADR的报告。病例系列是对曾暴露相同药物的同一批病人的临床
16、结果进行评价和描述形成的报告。优点:形成药物安全信号。缺点:难以确定药物与ADR的因果关系;不能对ADR发生率进行定量评估。,53,自愿呈报系统,是指国家或地区通过设立专门的ADR登记处,成立有关ADR的专门委员会或检测中心,收集、整理及分析自愿呈报的ADR资料,并负责资料反馈。是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。,2023/1/22,安全趋势分析,安全趋势分析是检查在出现某种ADR的病人中使用某种药物的趋势,推测使用该药物可能导致ADR发生的原因,同时检查某种疾病(或结果)的发生趋势,推测这种结果是由发生的ADR造成的,检查这两种趋势是否相符
17、。优点:可快速提供支持或反对某种假设的证据。缺点:缺乏个体资料,难以控制混淆因素。,55,病例对照研究,病例对照研究是一种回顾性研究,它是将患有某种疾病(怀疑由药物引起的ADR)的病例组与未患该病的对照组进行比较,找出两组先前药物暴露的差异,研究前者使用可疑药物的概率是否更高。优点:病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。同一次调查可对多种危险因素进行研究可利用已有资料,方法简便、快速、费用低己烯雌酚引起女儿阴道腺癌反应停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿,2023/1/22,56,队列研究,队列研究是对曾经暴露于某种特殊药物的人群和未暴露该药物的人群中发生的一种或多种ADR的频率
18、进行比较所作的研究。有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。优点:可以计算ADR发生率;可对多种ADR分析;可提供无偏差的药物暴露资料;在选择病例时偏差较小。,2023/1/22,Meta 分析法,Meta 分析法是系统评估临床试验资料的一种极有用的方法,通常主要用于药物治疗疗效的评估,但也可用于系统的研究药品不良反应。缺点:在查出少见和罕见的ADR方面仍显不足。,二、ADR的监测报告系统,自愿呈报系统集中监测系统记录联结记录应用,自愿呈报系统,这是一种自愿
19、而有组织的报告系统。医务人员在医疗实践中发现ADR后填表报告监测机构或通过医药文献杂志进行报道,监测机构将报表加工整理后反馈,以提高临床合理用药水平。该系统为WHO国际药物监测合作计划大多数成员采用缺点:漏报率高 无法计算发生率 医生难以识别以前的ADR等,集中监测系统,集中监测系统是指在一定时间、一定范围内根据研究目的的不同,进行病源性和药源性监测。病源性监测以病人为线索,对病人用药和ADR情况进行调查了解。药源性监测以药物为线索,对一种或几种药物的ADR情况进行监测。(1)重点医院监测(2)重点药物监测优点:对药物不良反应有整体的了解。,记录联结,记录联结是通过一定方式将各种信息联结起来,
20、可能会发现与药物有关的事件。通过分析,提示药物与疾病之间和其他异常行为之间的关系,从而发现某类药物的不良反应。(安定与交通事故)优点:监测大量人群,可能发现罕见ADR。缺点:需要专门建立研究系统,费用昂贵。,记录应用,记录应用是在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人所相关的资料,提供没有偏性的抽样人群,从而了解ADR在不同人群的发生情况,计算ADR发生率,寻找易发因素。有些国家将记录应用设计为药物上市后监测的一部分。,三、ADR的报告程序,药品不良反应实行逐级、定期报告制度,必要时可以越级报告。,四、ADR的报告范围,我国药品不良反应报告和监测管理办法要求:处于新药监测期的药品报告该药品引
21、起的所有ADR对新药监测期已满的药品报告引起的新的严重的ADR进口药品ADR的报告,据首次获准进口时间以5年为界新药监测期内药品,每年汇总报告1次新药监测期已满之当年会汇总报告1次,以后每5年一次进口药品获准之日期5年内每年汇总报告1次,满5年后每5年汇总报告1次。进口药品在其他国际或地区发生新严重ADR,代理进口单位自发现之日起1月内报告国家ADR检测中心。,五、ADR报告表的填写,药品不良反应/事件报告表为重要档案资料,永久保存。务必用钢笔填写填写的内容和字迹要清楚、整洁不用不规范的符号、代号,不用草体签名报高表中选择项划“”叙述项应准确、简明一患者填写一张报告表,专业人员填写,空间不够“
22、附件”补充报告填写原报告编号,并在左上角注明“补充报告”,在线填写ADR/E报告表,全国药品不良反应监测网:http:/,2009年国家药品不良反应监测报告,数量,与2008年基本持平,638996份 百万人口报告数达492份,WHO200300份重点,新的严重的报告增幅较大 14.8%,WHO30%来源,医疗机构占84.6%,美国90%企业品种,抗感染药占首位,化学药品的排名20中抗感染药有17个品种,前3位分别是左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松。剂型,59%为注射剂(前三位:清开林、参麦、双黄连)给药途径,57.9%为静脉注射,2023/1/22,68,2011年度药品不良反应报告,国家药品
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