第15讲 计算机辅助药物设计课件.ppt

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1、,生物信息学与药物设计03-06-2016,生物信息学第十五讲,1.生物信息学与药物设计概述,Drug Design Process,药物研发模式的改变,传统药物研发模式,新的药物研发模式,根据资料筛选合理的药理模型,化学合成或从天然产物中人工寻找,靶点的识别,靶点的证实,先导化合物的发现,先导化合物的优化,临床评价,投入市场,时间长，花费大，药物作用机理不明确,针对性强，效果好，周期短，研发投入低,生物信息学与新药研制,人类基因组计划、蛋白质组计划、结构基因组学的开展，为生物医药研究提供丰富的生物学信息。在这纷繁复杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目的之一。生物信息学通过

2、主要在以下几个方面为药物设计提供帮助确定与疾病相关的靶标；验证靶标的有效性；预测靶标生物大分子的三维结构；确证药物的作用机制；预测药物的毒性未来的药物研究过程将是基于生物信息学（bioinformatics)知识挖掘的过程。,数据处理和关联分析,发现药物作用对象,确定靶标分子,合理药物设计,Drug discovery of post genomics,Function genomics,Target discovery,Target evaluation,Lead discovery,Clinical trail,Lead optimization,Market,Rational drug

3、design,合理药物设计：Rational drug design,依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学、信息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基础中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药。,计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）,计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路与方法计算机化，为合理药物设计提供强有力的基本工具和手段离开计算机的辅助，合理药物设计是寸步难行的。,CADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭

4、新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物设计。,CADD概念,CADD的产生,1964年，Hansch建立定量关系，计算机开始介入药物设计领域计算功能，非真正意义上的辅助20世纪70年代，CADD产生计算机科学的不断进步以及量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计算机科学中的数据库、图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、机理推测以及构效关系

5、研究等提供了先进的手段和方法20世纪80年代末特别到了90年代，由于生物大分子结构测定技术和计算机技术的进步，CADD快速发展，日益成熟CADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，各种CADD参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段国内中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科学技术大学计算机分子设计实验室,CADD的作用,大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药以美国Structure Bioinformatics Inc.(SBI)提供的数据为例，

6、平均每个新靶点需筛选10万个化合物，传统药物设计命中率在0.10.01，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可提高到520，可以减少99.9的费用应用CADD成功设计出新型药物的例子很多，eg：治疗青光眼的碳酸酶抑制剂多佐拉米（Dorzolamid）、HIV蛋白酶抑制剂类、抗艾滋病药物扎那米韦（Zanamivir）等，而进入临床研究阶段的药物更多。,2.药物设计的基本概念,2.1受体结合部位,受体基团(receptophore)，受点或结合部位(binding site)受体中含有的与配体发生分子间相互作用而结合的部位,有着十分复杂的作用和空间特征,例:唾液酸苷酶-唾液酸作用模型图,从二氢叶酸

7、还原酶(dihydroflate reductase,DHFR)-甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)复合物,2.2 药物受体相互作用机制,相互作用力契合空间形状契合诱导契合,2.2.1配体-受体的相互作用力和空间形状的契合肾上腺素能激动 和 肾上腺素受体，而异丙肾上腺素仅能激动-肾上腺素受体,2.2.2配体-受体的诱导契合(induced-fit)诱导契合：Koshland认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是互补的，在酶（蛋白质为柔性结构）和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这种构象的诱导变化是可逆的。手-手套模型

8、 Vs 钥锁模型(刚性结构),疏水键、静电引力、氢键和螯合键主要结合力静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空间结构中也起一定的作用,2.2.3药物-受体相互作用力的类型和性质,药物-受体相互作用力,范德华力(van der Waals force,VDW),疏水键（hydrophobic bond）,氢键（hydrogen bond）,氢键（hydrogen bond）,氢键（hydrogen bond）,离子键（ionic bo

9、nd,ion-ion bond）静电作用（electrostatic interaction),偶极-偶极相互作用（dipole-dipole interaction）静电作用（electrostatic interaction),诱导偶极作用（induced dipole interaction）静电作用（electrostatic interaction),离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction)偶极诱导偶极作用（dipole-induced dipole interaction),2.2.4立体因素对配体-受体结合的影,2.3药物的化学结构与生物

10、活性的关系（SAR）,概念：构效关系（StructureActivity Relationship,SAR):药物的化学结构和生物活性之间的关系药物设计学的基础目的：获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性意义：可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论依据和实际指导,除了研究药效学外，还有药物代谢动力学的构效关系（SKR），药物毒性的构效关系，即结构毒性关系（STR），这样区别出药物分子中决定药效的基团（药效基团）和影响药动学的结构部分（药动基团）以及毒性基团，以便在药物设计的同时，对药物的代谢性质及毒性加以考虑

11、，为设计出高效、低毒、安全的新药物提供依据构动关系（structure-pharmacokinetics relationships,SKR）构代关系（structure-metabolism relationships,SMR）构毒关系（structure-toxicity relationships,STR）,药效基团、药动基团和毒性基团,2.3.1药效基团（pharmacophore或biophore）,亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、正负电荷和疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂原子、极性官能团、芳香环，如N、O、OH、CO

12、OH等,磺胺类抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构,阿片类止痛药的骨架型药效基团,5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体拮抗剂的药效基团,2.3.2药动基团,药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质，当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物据统计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有1/3因为药动学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作ADME评价，减少药物开发的风险药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，使药物分子具有类似天然物质被转运

13、的性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性如氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合，靶向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低,嘧啶氮芥,氮芥,2.3.3毒性基团(toxicophore),药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往往存在于癌细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，则越安全可能致癌基团：环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含杂原子的类似物N-氧化剂、N-羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质烷基硫酸酯或磺酸酯-内酯和醌类可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒性、致癌、致突变的基团,2.3.

14、4药效构象(pharmacophoric conformation),药物分子与受体结合时所采取的实际构象最低能量构象,乙酰胆碱 acetylcholine,2.3.5定量构效关系（Quantitative structureactivity relationship models,QSAR）,利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（二维结构、三维结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等）之间的关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律

15、生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或摩尔浓度的负对数log(1/C)来表示标准生物效应多采用剂量效应曲线的敏感部位，如IC50（half maximal inhibitory concentration(IC50)）LD50（lethal dose,50%）ED50（5 0%effective dose）,2.3.6 二维定量构效关系（2D-QSAR）,20世纪60年代，Hansch-Fujita发现活性与疏水参数、电性参数和立体参数相关，提出Hansch方程:log(1/C)=-k12+k2+k3+k4ES+kS 注：C为化合物产生指定生物效应物质量的浓度；、ES分别表示疏水性

16、参数、电性参数和立体参数；k代表各项因素贡献大小的系数,二氢吡啶类钙通道阻断剂（DHPs）与受体的结合活性如下：Log(1/C)=7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1.288B1p+1.948mO，m取代基的最小宽度参数B1增大可使活性增强，但间位取代基的长度参数L增大则使生物活性减弱P取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱m可有吸电子基团，但是m的取代基不宜过大，而对位则不应有取代基另有研究表明，o取代基疏水性大、p位疏水性小对生物活性有利，故推测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：,2.3.7三维构效关系方法（3D-QSAR）,20世纪80年代中期由Cramer提出，以配

17、体和受体的三维结构为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用能的变化来定量地分析三维结构与生物活性间的关系。,3D药效基团模型,三维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构直接分析药效基团三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术，根据一系列活性分子的结构信息，进行SAR研究，总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空间关系，模建3D药效基团模型,3D药效基团说明了药效基团单元间的空间关系，常以各个点之间的距离、角度或其他几何量度及其范围来表示：,3D药效基团还能模拟与受体结

18、合时的某些特征，比如占有范围表示了3D药效基团中不能被其他基团进入的空间部位,3.计算机辅助药物设计（CADD）的基本理论和技术Computer-Aided Drug DesignComputer-Assisted Drug DesignComputerized Drug Designin silico Drug Design利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等功能进行合理药物设计-将药物-受体作用可视化,CADD将新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低了1.3亿美元。应用理论方法设计并最终进入临床研究的化合物已有40余个，并有若干成功上市的案例。计算机辅助药物设计的成功实例：Dor

19、zolamid 碳酸酐酶 Merck Sharp&Dohme(UK)Saquinavir HIV蛋白水解酶Roche(UK)Relenza 神经氨酸苷酶 Biota(Australia)Gleevec Abl-酪氨酸激酶Novartis(Basel),计算机辅助药物设计的意义,指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性加快研制新药速度，节省人力、物力和财力为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解和解释实验结果只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导,计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术,量子化学(quantum chemistry),1913年Bohr提出：原子中的电子只能处于包含基态

20、在内的定态上，电子在两个定态之间跃迁而改变它的能量，同时辐射出一定波长的光，光的波长取决于定态之间的能量差量子论,量子力学研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算,量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究并藉此阐明物质的特性以及结构和性能的关系等量子化学可计算出分子的各种理化参数，如分子结构、电子分布、易与亲电试剂或亲核试剂反应的部位、系统总能量和各个轨道的分子信息只适用于计算分子量较小分子，计算时

21、间长,分子力学(molecular mechanics)，力场方法(force field method),基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法，来研究分子体系的结构和性质：在分子中原子间存在化学键，具有标准的键长、键角等，分子内还存在非键相互作用。分子调整自身构象以尽量给出原子位置的最佳排布。由于计算量小，分子力学可研究包括成千上万个原子的分子体系，包括有机小分子、生物大分子力场总能量，即分子总能量=键合作用+非键作用,键合能的构成,力场的总能量，即分子总能量Etotal：,分子力学计算的优缺点：可计算出分子的总能量计算速度快计算优势构象时易于陷于局部最小的能量,分子动力

22、学(molecular dynamics),原子在某一时刻由于运动而其坐标发生变化。以原子的牛顿运动方程计算每一原子的位置、作用力和加速度，按照分子瞬时运动状态，模拟分子运动的过程。分子动力学在由分子体系的不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以此为基础计算体系的热力学量和其他宏观性质。计算时间短，可模建大分子的结构，给出药物与靶点作用的信息，计算结构的准确性取决于选择正确的力场和参数值,3.2 计算机软硬件,计算机图形工作站(graphic workstation)可用于图形等方面具有较佳配备的高档计算机，运算能力和显示功能较强特点：高速CPU、高分辨率的彩色显示器、大容量

23、内存、图形功能强、类似UNIX的操作系统品牌：Silicon Graphics Incorporated(SGI),Sun Graphics,HP-PA,DEC Alpha，Apollo，Dell,SGI Origin 3800,64 CPUs,Visualization,Data Array,Supercomputers,Workstations,fuel,3.3计算机的软件,计算机辅助药物设计软件大多在研究过程中产生的程序的基础上，由商业性公司进一步作模块化加工，成为实用性软件商业化软件都具有漂亮的界面和使用方便的菜单，方便用户使用。一般有多种可供选购的功能模块Tripos（软件基本运行平

24、台，包括分子力学计算、分子构建等基本功能）Sybyl/Base（基本平台）Dynamics（分子动力学计算工具）QSAR with CoMFA（定量构效关系研究工具）DISCOtech（活性官能团预测，即分析计算一系列化合物可能的药效基团）MOLCAD（分子表面性质显示工具）FlexX（对接）,SYBYL,Graphicswindow,Textport,Software Introduction,MOLCAD,FlexX（具有快速将配体柔性对接到活性位点的功能）Cscore（提供了评价配体受体之间相互作用的多种方法)SiteID（分析和观察生物大分子内部及表面结合位点的工具）LeapFrog（

25、全新药物设计工具）CONCORD（化合物二维结构转化为三维结构的工具)VolSurf（吸收、代谢、分布预测工具）,SiteID,Dihydrofolate Reductase-with MTX ligand,3.4药物的化学信息,三维结构数据库 实验测定数据X射线晶体学和NMR等 理论计算数据分子力学和分子动力学优化，耗时长 软件直接将二维转化为三维结构，如SYBYL开发的 CONCORD三维结构的来源：商业数据库和法人数据库主要的商业数据库提供商：CAS，Daylight，MDL,The Cambridge Structural Database(CSD),MDL数据库简介,生物活性数据库M

26、DL药物数据报道数据库（MDDR,MDDR-3D）综合了大约70,000种候选药物的结构、生物活性、专利和版权信息及参考文献 综合医药化学三维结构数据库（CMC-3D）含有6,700多种化合物，包括它们的二维结构、三维模型以及重要的生化特征。所有这些化合物曾作为药物试剂进行过人体实验。NCI-3D 美国国家癌症研究院（NCI）将其测试过的125,000种非专用化合物制成了文本文件。每个化合物都有CAS登录号。合成方法和转化数据库化学反应信息库是MDL最早的有机合成反应数据库。经过50多年的发展和积累，它包括的反应已超过800,000个。这些反应代表着最新的或是已改进了的合成方法。有机合成数据库

27、、综合杂环化学数据库、固相有机反应数据库、代谢数据库、毒性数据库等化学物质源和安全数据库现有化学品目录数据库（ACD）包含了供应商信息，这些信息涉及240多个厂家商品目录的200,000多种不同商用研究等级和数量的化学品。,3.5基于结构的药物设计的策略,间接药物设计 直接药物设计,直接药物设计全新药物设计:模板定位法 原子生长法 分子碎片法 动力学算法基于靶点结构的三维结构搜寻间接药物设计 3D-QSAR:假想受点点阵（HASL)分子形状分析(MSA）比较分子场分析法（CoMFA）药效基团模型的建立:活性类似物法（AAA）药效基团模型法基于药效基团模型的三维结构搜寻:距离几何法（DG）等,依

28、据受体受点，在一个已知的三维数据库中进行搜寻，从而找到与之结构和性质互补的配体分子，犹如在服装店挑选合身的成衣,根据受体受点的形状和性质，利用计算机程序计算和分子图形显示直接设计其结构互补的激动剂或拮抗剂，恰如量体裁衣定做服装,3.5.1直接法-基于靶点结构的药物设计,直接药物设计：基于靶点结构的三维结构搜寻,首先从与生物活性有关的靶点入手，阐明靶点的功能、三维结构、内源性配基或天然底物的化学结构特征，以计算机辅助展示这些物质的受点，然后用各种方法得到选择性作用于该部位的配基分子受点的确定受体蛋白与小分子配基的互补结合（空间互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转移等作用）受点未知，可采用简单的分

29、子或碎片作为探针来探测配基分子活性部位可能的结合位置，如GRID,活性位点分析法GRID,概念：利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一地与搜寻标准（即提问结构）进行匹配计算，寻找复合特定性质和三维结构形状的命中结构，从而发现合适的药物分子基础：对接（Docking）受体和配体之间通过能量匹配的空间匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程,三维结构搜寻,对接,定义：将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳应用：从小分子数据库中搜寻与受体大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的

30、先导化合物软件：DOCK，Docking，AutoDock，FlexX，FlexiDock,对接的方法,手工对接 根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能量优化得到复合物的结构，如InsightII中的Docking模块自动对接 先在受体上找出结合腔，确定其表面，再将配体置于结合腔中，根据受体受点与药物性质和形状的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接时各个取向的受体药物相互作用能，进行分子动力学模拟，求得复合物的全局最优结合构象，即得到最佳的对接,三维结构搜寻的基本要素,三维结构数据库（MDDR-3D,NCI、ACD-3D）合理的搜寻标准 受体

31、结构已知，直接根据受体受点的性质和形状反推出互补性配基的特征结构和空间关系，以此定义提问结构；受体结构未知，可根据一组活性配基的药效基团模式图或3D-QSAR分析来定义询问条件（间接药物设计）搜寻方法,该询问条件从29个ACE抑制活性类似物中得到，集中了这些化合物共同的理化性质和空间特征，以此搜寻22.5万化合物的数据库，发现96个命中结构，药理试验证明这些化合物具有良好的ACE抑制活性，说明图6-4的搜寻标准是合理的,搜寻方法,三维几何搜寻对符合三维几何限制条件的化合物进行打分，如DOCK，FlexX三维相似性搜寻分子不需要与受体受点相匹配，只要相似即可，相似性指数（较新）柔性构象搜寻诱导契

32、合，低能构象，初筛、精筛，如AutoDOCK大分子三维结构搜寻主要是蛋白质，处于起步阶段。根据蛋白质的C原子和二级结构因素如-螺旋、-折叠及其之间的距离和角度,三维结构搜寻的特点,三维结构搜寻方法可以在实验药理筛选之前为数据库中的分子作生物活性的可能性预测，其实这在进行计算机辅助药物筛选，又称虚拟筛选，它以酶、受体等生物大分子三维图像代替生物样品，以数据库化合物结构代替化合物样品，以对接代替药理体外筛选，这样筛选出有效的化合物，可直接购得进入生物测试阶段，不必在实验室合成，大大缩短了药物开发的时间，提高了效率。这是一种很实用的药物设计方法，已有很多成功的例子但由于受体的结构十分复杂，用搜寻方法

33、找到配基中药效基团与受体受点在电性和空间上完全吻合的概率非常小；此外该法受到现有数据库的限制，只能从现有的分子中寻找，无法创造新分子。,Database,Screen with DOCK,虚拟筛选(Virtual Screening),FlexXCScoreCombiFlexXFlexS,虚拟筛选(Virtual Screening),Top100,Crystal,Virtual Screening,全新药物设计：从头设计（De novo drug design）,根据受体受点与配基之间的互补性，在受体的受点配上基本构建块，然后通过数据库的搜寻和计算，在构建块上安置合适的原子或原子团，得到与受

34、体形状和性质互补的配体三维结构，该法考虑了受体和配体之间相互作用的优势和稳定性，要比数据库中搜寻的结构要好，而且得到的先导化合物可能是全新的，不被任何人的偏见所干扰,全新药物设计的方法,模板定位法（molecular template-directed)）在受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构原子生长法（atom build）根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个地增加原子，配上与受点形状和性质互补的分子，基本构建块为原子分子碎片法碎片连接法（linked-fragment approach）碎片库+连接子库，如CAVEAT碎片生长法

35、（fragment build）类似于原子生长法-基本构建块为合理的碎片，得到的新分子在结构上比较容易接受，所以这一方法成为当前全新药物设计的主流。,生长,连接,全新药物设计的特点与不足,全新药物设计的思想和方法是在最近十几年才出现的，但是发展非常迅速，显示出极大的优越性配体结构可能是全新的，不受现有知识的约束,也不受人的思维束缚有时会是一些“超级分子”，虽然能和靶点很好的结合，但由于含有太多的原子种类或过多的化学键类型，缺乏合理性和实用性类药性:Rule of Five,C.A.Lipinskis Rule of Five(Lipinski五规则),氢键给体（连接在N和O上的氢原子数）数目5

36、；氢键受体（N和O的数目）数目10；相对分子质量500；脂水分配系数logP 5。,组合化学（combinatorial chemistry)组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库(Compound-library)；然后，手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能有目标性能的化合物结构的科学。,3.5.2间接药物设计:基于配体结构的药物设计,间接药物设计:基于配体结构的药物设计,3D-QSAR方法药效基团模型方法 对一系列活性化合物作3D-QSAR

37、分析，对构象分析总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测得到靶物质信息，即虚拟受体模型，以此来设计新的配体基于药效基团模型的三维结构搜寻方法 以药效基团模型为提问结构来搜寻小分子三维结构数据库从而得到新的配体，该法建立在3D-QSAR和药效基团模型方法的基础上,4.CADD应用实例,第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5HT1D受体激动剂 311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人

38、体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒药物)进入临床研究嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床三期治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市,靶标NS3-NS4AEGFRNS3-NS4A钾离子通道钾离子通道乙酰胆碱酯酶分泌酶MMPFKBP12BCL-2磷脂酶A2,国内药物设计部分成功的例子,疾病丙型肝炎肿瘤丙型肝炎心率失常心率失常老年性痴呆老年性痴呆肿瘤神经系统肿瘤关节炎,完成单位北京大

39、学北京大学北京大学上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所军科院药物所军科院药物所北京大学,研究方法虚拟筛选虚拟筛选药效团模型3D-QSAR虚拟筛选,从头设计虚拟筛选,虚拟筛选虚拟筛选ZBG设计,从头设计虚拟筛选3D-QSAR,A 3D model of SARS_CoV 3CL proteinaseand its inhibitors design by virtual screening,severe acute respiratory syndrome(SARS)Genomic sequencing and bioinformatics analyses have addres

40、sed the important proteins that may be associated with the SARS coronaviruse(SARS_CoV)infection,including the polymerase,the spike(S)glycoprotein,the envelope(E)Protein,the membrane(M)protein,the nucleocapsid(N)protein,and the 3C-like(3CL)proteinaseTarget-SARS_CoV 3CL proteinase,Get the sequence:Gen

41、Bank protein ID P_828863(http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/)Search the homologous protein:BLAST-43 BLAST hits(PDB:http:/www.rcsb.org/pdb/)the template-the main proteinase(Mpro)of transmissible gastroenteritis virus(TGEV),the sequence identity is 43%,positive 60%,and gap 1%.,Model the SARS_CoV 3CL proteinas

42、e,Binding site mapping,Module:SiteID,MOLCAD Result:the atomic RMSD between the two pockets is only 0.18,indicating the spatial structure and shape of the substrate binding pocket of the SARS_CoV 3CL protease is similar to that of the TGEV Mpro.,Virtual screening,several databases:MDL:ACD,MDDRSPECS t

43、he China Natural Product Database(CNPD)compound sample database of the National Center for Drug Screening performed on the 64-processor SGI Origin 3800 supercomputer at the Drug Discovery and Design Center and the 392-processor Sunway-1 supercomputer at the Shanghai Supercomputer CenterDOCK4.0-top 1

44、000 compoundsRadius:6 protein Charges:Kollman-all-atom the small molecules charges:Geisterger-HckelCScore+AutoDOCK3.0-100 compounds,抗流感病毒药物,神经氨酸酶,实验发现2-去氧-2,3-双去氢-D-N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac2en）对神经氨酸酶（又称唾液酸酶）有抑制作用，但在动物模型中效果不佳。,通过实验测定了唾液酸酶的晶体结构及酶与抑制剂Neu5Ac2en的晶体结构,基于唾液酸酶结构的药物设计唾液酸酶晶体结构GRID扫描晶体结构：有亲正电荷作用位点引入基团后计算:4-氨基-Neu5Ac2en;4-胍基-Neu5Ac2en,抑制活性测定表明4-氨基和4-胍基取代Neu5Ac2en，比其母体Neu5Ac2en分别提高20倍和5000倍，后者为Zanamivir。,Zanamivir,